《JOURNAL OF CLINICAL LABORATORY ANALYSIS》：The Neutrophil-To-Lymphocyte Ratio as an Associated Biomarker of Diabetic Nephropathy in Type 2 Diabetes Mellitus
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背景与目的：慢性低度炎症驱动2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）及其微血管并发症（包括糖尿病肾病）的发生与进展。中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）是一项反映全
背景与目的：慢性低度炎症驱动2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）及其微血管并发症（包括糖尿病肾病）的发生与进展。中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）是一项反映全身炎症活性的常规血液学指标。本研究在荷台达市队列中评估NLR与T2DM、血糖控制及肾功能的相关性，并采用CKD-EPI肌酐方程评估肾功能。
方法：连续变量以中位数（四分位距）表示，并采用非参数检验进行分析。相关性通过Spearman相关分析和探索性线性回归评估。
结果：主要比较显示，T2DM患者的NLR显著高于健康对照者，证实存在全身性炎症表型。在T2DM组内，NLR在HbA1c（p=0.066）或eGFR分级（p=0.328）之间均无显著差异。然而，NLR与血清肌酐呈正相关（Spearman ρ=0.352，p=0.022），并与eGFR呈非显著的负相关趋势（ρ=?0.275，p=0.078）。
结论：NLR可能作为T2DM中一种实用的辅助性炎症生物标志物。然而，准确的临床解读需仔细校正肾功能、合并症及药物暴露等因素。由于缺乏白蛋白-肌酐比值（albumin-to-creatinine ratio, ACR）、糖尿病病程及具体用药史的全面数据，限制了多变量混杂校正及完整的肾病分期。
论文解读：中性粒细胞-淋巴细胞比值与2型糖尿病肾病关联的横断面研究
一、研究背景与问题
2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是一种以持续高血糖和慢性低度全身性炎症为特征的复杂代谢性疾病，其微血管并发症之一——糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）是导致终末期肾病的重要原因。尽管糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）是评估长期血糖控制的标准指标，但它无法反映驱动疾病进展的动态炎症变化。慢性炎症在T2DM大血管和微血管并发症中起核心作用，常表现为白细胞计数升高及循环炎症标志物水平改变。然而，细胞因子检测因成本高、标准化困难而在临床实践中受限。中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）作为一种简单、可靠且经济的全身性炎症指标，已与多种慢性疾病相关联，其在T2DM中可能反映代谢紊乱与肾功能损伤之间的炎症联系。本研究旨在荷台达市队列中评估NLR与T2DM、血糖控制及肾功能的相关性，并探讨其作为糖尿病肾病辅助生物标志物的潜力。
二、研究设计与方法概述
该研究为观察性横断面研究，经机构伦理委员会批准，纳入82名参与者，包括42例T2DM患者和40名健康对照者。排除近2周内存在活动性感染或炎症、确诊恶性肿瘤及妊娠期糖尿病的个体。研究人员从医疗和实验室记录中获取年龄、性别、血糖、HbA1c、肌酐及血液学参数。NLR按中性粒细胞百分比除以淋巴细胞百分比计算。估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）采用2021年无种族CKD-EPI肌酐方程计算。由于缺乏白蛋白-肌酐比值（albumin-to-creatinine ratio, ACR），无法进行完整的KDIGO肾病分期，故采用基于eGFR的肾功能分级。HbA1c分为<7.0%、7.0%–8.9%、≥9.0%三组；肾功能分为G1（eGFR≥90 mL/min/1.73m2）、G2（60–89 mL/min/1.73m2）、G3-G5（<60 mL/min/1.73m2）。统计方法包括Kruskal-Wallis检验、Pearson卡方检验、Spearman秩相关及探索性线性回归。
三、主要研究结果
3.1 初步年龄分层分析
在最初的7例糖尿病患者的年龄分层分析中，所有患者NLR均高于正常参考范围（1.0–3.0），中位NLR为5.5，其中55岁患者NLR最高（7.8），60–89岁年龄组构成NLR升高患者的主要部分。SPSS分析显示年龄与NLR呈弱负相关（Pearson r≈?0.13），线性回归方程NLR=6.03–0.00488×年龄，提示年龄对NLR仅有轻微负向影响，关系较弱。比较分析显示，糖尿病患者中位NLR（5.8，IQR 4.2–7.1）显著高于健康对照组（2.3，IQR 1.8–3.0），差异有统计学意义（p<0.001，Mann-Whitney U检验）。
3.2 HbA1c与肌酐的回归关系
线性回归模型显示，血清肌酐（mg/dL）可解释HbA1c变异的20.7%（R2=0.2073，F(1,98)=25.59，p=0.001），肌酐每升高1 mg/dL，HbA1c增加β=0.5（95% CI 0.3–0.7，p=0.001），提示血糖控制不佳的糖尿病患者易合并肾功能损害。但NLR、中性粒细胞和总白细胞计数对HbA1c的回归均不显著。
3.3 基于HbA1c的亚组分析
在42例T2DM记录中，12例HbA1c<7.0%，19例为7.0%–8.9%，11例≥9.0%。三组中位NLR分别为2.90（IQR 1.77–5.35）、2.80（IQR 1.80–3.60）和1.70（IQR 1.25–2.00），组间差异接近但未达统计学显著（Kruskal-Wallis p=0.066）。中性粒细胞百分比在各HbA1c组间差异显著（p=0.040），而淋巴细胞百分比及其他血液学变量无显著差异。
3.4 基于肾功能分层的分析
根据CKD-EPI 2021方程，15例为G1期，10例为G2期，17例为G3-G5期。G3-G5组NLR中位数（3.50，IQR 1.70–5.20）数值上高于G1组（1.80，IQR 1.80–2.90）和G2组（1.80，IQR 1.40–2.90），但差异未达统计学显著（p=0.328）。年龄和肌酐在eGFR组间差异显著（p<0.001），符合预期。单个eGFR分期中，G3a期NLR中位数3.40，G4期4.40，G5期4.80，呈逐步升高趋势。
3.5 相关性与回归分析
Spearman相关分析显示，NLR与血清肌酐呈显著正相关（ρ=0.352，p=0.022），与白细胞计数呈显著正相关（ρ=0.449，p=0.003），与eGFR呈非显著负相关（ρ=?0.275，p=0.078），与HbA1c无显著相关（ρ=?0.261，p=0.095）。NLR与中性粒细胞百分比（ρ=0.980）和淋巴细胞百分比（ρ=?0.996）的相关性因其数学衍生关系而属预期。探索性线性回归模型中，HbA1c在单变量分析（β=?0.310，p=0.150）及调整年龄、性别、eGFR后（β=?0.305，p=0.203）均非NLR的显著预测因子。
四、讨论与结论
研究人员发现T2DM患者的NLR显著高于健康对照，与既往研究一致，支持NLR作为反映T2DM全身性炎症状态的可用指标。慢性高血糖可诱导晚期糖基化终产物（advanced glycation end products, AGEs）形成，促进生长因子表达并导致肾小球硬化，最终损害GFR。NLR升高反映中性粒细胞介导的固有免疫激活与淋巴细胞调控功能减弱之间的失衡，与糖尿病并发症中的细胞凋亡、坏死性凋亡和焦亡等病理细胞死亡通路相关。然而，在T2DM内部亚组分析中，NLR在HbA1c分级和eGFR分级间无显著差异，但NLR与血肌酐正相关，提示NLR可能反映一种受肾功能、合并症、药物暴露及急性炎症状态影响的更广泛的炎症表型，而非简单随血糖控制水平变化。
研究结论为：在主要病例-对照分析中，T2DM患者的NLR高于健康对照，支持NLR作为全身炎症的简单辅助生物标志物的潜在作用。在可用的T2DM亚组分析中，NLR在HbA1c分组和eGFR分层间均无显著差异，但与血清肌酐呈正相关。这些结果支持将NLR谨慎解读为糖尿病肾病研究中的补充性而非独立生物标志物。未来需要包含ACR、糖尿病病程、合并症、用药史及纵向肾功能结局的大样本前瞻性研究，以验证临床阈值并确定其预测效用。
研究局限性包括：样本量较小（部分年龄分层分析仅7例），男性占比较高（65%）且以老年人为主（中位年龄60岁），横断面设计无法推断因果关系，未调整体质指数、吸烟、饮食、高血压、血脂谱及具有抗炎作用的合并用药等混杂因素，且缺乏参与者水平的对照组原始数据。尽管存在这些限制，NLR因其可从常规血常规检查中获得，在资源有限环境中具有实用价值，但需结合临床背景谨慎解读。
