《Journal of Diabetes Research》：A Narrative Review of Local Therapies in Diabetic Foot Ulcers: Promises, Limitations and Unmet Needs
**背景**：尽管采用多学科标准治疗，糖尿病足溃疡（DFUs）仍常难以愈合。局部治疗针对伤口微环境的不同组分，但其相对价值和普适性尚不确定。
**目的**：批判性地总结七种局部治疗方法的证据——自体白细胞-血小板-纤维蛋白贴片、胎盘来源产品、蔗糖八硫酸盐敷料、鱼皮基质、高压氧治疗（HBOT）、局部氧疗（TOT）和负压伤口治疗（NPWT）——并识别其局限性及研究重点。
**方法**：检索PubMed和Cochrane图书馆至2026年7月31日，并辅以引文追踪。纳入随机及前瞻性比较研究、系统评价或荟萃分析、指南及经济学分析。叙述性综合遵循SANRA知情原则。共纳入41篇出版物，其中包含18篇随机试验报告。
**结果**：一项关于白细胞-血小板-纤维蛋白贴片的国际试验报告20周愈合率为34%，而标准治疗组为22%。一项包含11项胎盘产品试验的荟萃分析报告完全愈合率为66.9%对34.1%（风险比2.00）。EXPLORER试验报告蔗糖八硫酸盐组20周愈合率为48%对30%。在深部溃疡中，ODIN试验报告完整鱼皮组16周愈合率为44%对26%。TOT荟萃分析提示获益（风险比1.59），而HBOT试验结果不一致，NPWT证据在临床上具有支持性但确定性较低。严重感染、骨髓炎和严重缺血通常被排除在外。
**结论**：多种局部治疗可改善经选择的DFUs的愈合，但均不能替代清创、减压、感染控制和血管护理。产品特异性选择、持久结局、头对头实用性试验、复杂溃疡人群和独立经济学评价是优先需求。
**1. 引言**
糖尿病相关足部溃疡是糖尿病常见、易复发且可能危及肢端的并发症。国际糖尿病联盟估计2024年全球有5.89亿成人患有糖尿病，预计到2050年该数字将大幅增加。糖尿病患者足部溃疡的累积终生风险可能接近三分之一，且愈合后复发频繁：约40%的溃疡在1年内复发，约65%在5年内复发。这些事件与感染、住院、下肢截肢、过早死亡、生活质量受损以及患者和卫生系统的重大支出相关。
DFUs由相互作用的生物学和机械异常引起。周围神经病变降低保护性感觉并改变足部生物力学；外周动脉疾病限制组织灌注和氧输送；重复性压力持续造成创伤；感染可迅速扩展至深部软组织或骨骼。因此，愈合依赖于协调的标准护理路径，包括压力减压、必要时进行锐性或手术清创、感染诊断和治疗、血管评估和血运重建、湿度平衡伤口护理、血糖和合并症优化以及定期多学科复查。任何局部产品都无法弥补未能纠正这些决定因素的不足。
然而，尽管经过适当标准护理，许多溃疡仍然开放。因此，局部治疗被开发用于改变伤口微环境、提供生物支架、降低蛋白酶活性、改善氧可用性、管理渗出液或刺激肉芽组织和上皮化。证据基础已扩大，但产品和试验人群异质性高，头对头比较稀缺，且活动性感染、骨髓炎、严重缺血或广泛组织缺损的患者常被排除。这些局限性使研究结果难以转化至日常实践中遇到的复杂溃疡。
本叙述性综述批判性评估了七种经常讨论的局部方法：自体白细胞-血小板-纤维蛋白贴片、胎盘来源产品、蔗糖八硫酸盐敷料、鱼皮基质、高压氧治疗（HBOT）、局部氧疗（TOT）和负压伤口治疗（NPWT）。目标是总结纳入的临床证据，识别一致和不一致的领域，区分统计学阳性结果与临床可推广获益，并确定研究和实施的重点。
**2. 方法**
本综述依据透明叙述性综合原则构建，并参考叙述性综述文章评估量表（SANRA）进行。对PubMed和Cochrane图书馆的聚焦检索更新至2026年7月31日。采用回溯和前瞻性引文追踪以及对期刊和指南网站的目标检索来识别关联试验报告、经济学分析、更正和勘误。检索概念将“糖尿病足”或“糖尿病足溃疡”与每种干预措施术语相结合，包括“白细胞纤维蛋白贴片”、“血小板纤维蛋白贴片”、“胎盘膜”、“羊膜”、“蔗糖八硫酸盐”、“鱼皮”、“高压氧”、“局部氧”和“负压伤口治疗”。
符合条件的出版物为英文或法文的随机或前瞻性比较研究（纳入成人DFU患者）、系统评价或荟萃分析、循证指南以及能实质性影响疗效、安全性、适用性或成本的经济学或观察性分析。机制性综述仅在需要解释某种疗法时纳入。局限于非糖尿病伤口的研究、无完整报告的会议摘要以及无临床可解释伤口结局的报告被排除。由于目的是批判性叙述综合而非效应估计，未进行PRISMA流程图、双人筛选程序、正式偏倚风险工具或新荟萃分析。
核心证据集包含41篇出版物：18篇随机试验报告、1篇前瞻性多中心队列、1篇观察性队列、7篇系统评价或荟萃分析、2篇经济学分析、4篇临床或卫生经济学综述、6篇指南/方法学来源以及2篇更正或勘误通知。对每种疗法提取了研究设计、国家和环境、参与者表型、样本量、对照组、愈合定义、随访、安全性和经济学结局数据。各研究的主要终点是完全上皮闭合，通常在12至20周之间评估；其他结局包括闭合时间、面积减少百分比、截肢、复发、不良事件、资源使用和成本。
证据主要来自欧洲和北美的专业伤口或糖尿病足诊所。大多数参与者患有慢性神经病性或神经缺血性溃疡，随机化时临床无感染且灌注足以愈合。需要紧急手术的严重感染、广泛坏死、未控制的骨髓炎和严重肢体缺血通常被排除在外。在解释外部效度时明确考虑了这种选择模式。
参考文献状态已对照PubMed索引和Retraction Watch数据库的目标检索进行核查。未发现任何引用项目被撤回。审查并引用了EXPLORER试验的已发表更正和ODIN试验的勘误；两者均未改变本综述中使用的主要治疗效应的方向。
**3. 局部治疗**
**3.1 自体白细胞-血小板-纤维蛋白贴片**
证据回顾：1项前瞻性多中心队列和1项国际观察者盲法随机对照试验，共代表超过300名接受治疗的参与者。自体白细胞-血小板-纤维蛋白贴片由患者静脉血样本通过离心制备，无需外源性激活剂。所得三层贴片提供纤维蛋白支架、血小板和白细胞，可能支持细胞迁移并释放参与炎症消退、血管生成和组织修复的介质。
关键试验在英国、丹麦和瑞典的32家专科诊所招募了269名难以愈合的DFU患者。随机化后，132名参与者接受贴片加标准护理，137名接受单独标准护理。20周内完全上皮化发生在贴片组132例溃疡中的45例（34%）和对照组134例可评估溃疡中的29例（22%）；报告的比值比为1.58（96%置信区间[CI]，1.04–2.40）。愈合时间也更短。先前的一项斯堪的纳维亚多中心队列支持可行性，并在常规护理未能进展的溃疡中提供了早期临床信号。
该证据的主要优势在于关注专科多学科路径内真正难以愈合的溃疡。重要局限性包括缺乏盲法的患者或治疗临床医生、需要重复静脉穿刺和专用制备设备、在选定系统之外可及性有限以及缺乏确定性的成本效益分析。关键试验由行业资助，这并不使结果无效，但强化了独立复制的必要性。对于清洁、灌注充足且尽管经过验证的减压和创面床准备后面积仍未减少的溃疡，可考虑使用该贴片；对于未控制的感染或未治疗的缺血，证据不足。
**3.2 胎盘来源产品**
证据回顾：1项包含11项随机试验、涉及655名参与者的系统评价和荟萃分析，并辅以4项代表性多中心比较试验，说明加工方法和产品的差异。胎盘来源产品包括冷冻保存或脱水的羊膜、绒毛膜和复合膜。根据加工方式不同，它们可能保留细胞外基质蛋白、生长因子、细胞因子、活细胞或结构组分。这些产品不应被解释为一个单一可互换的类别。
在荟萃分析中，接受人羊膜产品组的完全愈合率为66.9%，标准护理组为34.1%，对应的合并风险比为2.00（95% CI，1.67–2.39）。冷冻保存胎盘膜、脱水羊膜/绒毛膜膜和其他同种异体移植物的个别试验也报告比标准敷料更快或更频繁的闭合。一些研究报告了显著差异，但样本量较小，导入期和减压方案各异，产品特异性效应不能自动推广至所有胎盘制剂。
证据最直接适用于在专业门诊伤口中心治疗的非感染性、非缺血性神经病性溃疡。试验通常排除暴露骨骼、活动性骨髓炎、严重外周动脉疾病和未控制的感染。多项试验由制造商资助或包含与行业有利益关系的研究者。实际障碍包括获取成本、储存和处理要求、报销差异、供者筛查和组织加工法规以及所需应用次数的不确定性。未来试验应在共同标准护理方案下比较指定产品，并纳入复发、患者报告结局和完整经济学评价。
**3.3 蔗糖八硫酸盐敷料**
证据回顾：1项包含240名参与者的国际双盲随机试验和2项卫生经济学分析。蔗糖八硫酸盐被掺入脂质胶体敷料中，旨在降低过度基质金属蛋白酶活性，从而保护细胞外基质组分和生长因子免于降解。该机制对于以持续蛋白酶活性为特征的停滞性慢性伤口尤其相关。
EXPLORER试验从法国、西班牙、意大利、德国和英国的43家医院和专科诊所招募了非感染性神经缺血性DFU成人患者。20周时，接受蔗糖八硫酸盐敷料的参与者完全闭合率为48%，接受对照敷料的为30%；调整后的比值比为2.60（95% CI，1.43–4.73）。随后的一项更正通知涉及报告细节并单独引用；未推翻试验的主要疗效结论。该人群具有临床重要性，因为存在外周动脉疾病，但排除了活动性感染或更严重组织破坏的患者。
基于试验数据或决策模型的经济学分析提示，早期闭合可能抵消部分敷料成本。其结论取决于当地价格、换药频率、卫生系统视角和资源使用假设。蔗糖八硫酸盐的优点在于整合入熟悉的敷料实践中，无需专门设备。其最有力支持的使用场景是接受适当血管评估和减压的非感染性神经缺血性溃疡；证据不应外推至未治疗的关键缺血、深部未控制感染或快速进行性坏死。
**3.4 鱼皮基质**
证据回顾：2项随机临床项目（3篇原始出版物）、1项包含8项研究的荟萃分析和1篇聚焦综述。脱细胞鱼皮基质保留多孔胶原蛋白架构，某些产品还含有富含omega-3的脂质。提出的效应包括提供三维支架、成纤维细胞和角质形成细胞迁移、炎症调节、血管生成以及逐渐重塑为宿主组织。工业加工鳕鱼皮具有最强的标准化临床证据；其他鱼类品种的经验不应假定为等效。
一项在49名慢性、无反应性DFU患者中进行的多中心盲法随机试验报告，12周完全闭合率为鱼皮治疗组67%，对照组32%。同一试验项目的最终疗效和成本分析确认了更高的愈合伤口比例，并提出了显示较低年化成本的经济模型，尽管经济学结果仍对产品价格和治疗假设敏感。2024年一项包含8项研究、390名参与者的荟萃分析发现，鱼皮比标准护理有更高的完全愈合可能性，但纳入的研究规模小且临床异质性高。
ODIN试验将证据扩展至255名溃疡深达肌腱、关节囊或骨骼的患者。参与者在多学科路径内被随机分配接受完整鱼皮移植物或标准护理。16周完全愈合率分别为44%和26%；相应比率在20周为46%对32%，24周为55%对38%。愈合风险比为1.59。随后发布了勘误；审查该通知未改变主要闭合率或本文使用的解释。
因此，鱼皮的显著之处在于其证据涵盖了比许多敷料试验中纳入的更深溃疡。即便如此，试验方案要求感染控制和充分的缺血管理，结果不支持将其置于未控制的化脓、未处理的坏死或清创不充分的骨感染之上。其他不确定性包括应用频率、与胎盘基质或NPWT的比较效果、产品成本、报销以及低资源环境下的表现。本作者参与ODIN/KEREFISH试验的情况已在利益冲突声明中披露。
**3.5 高压氧治疗**
证据回顾：3项随机对照试验、1项大型观察性队列和1项Cochrane评价。HBOT在专用舱内以高于大气压的压力让患者暴露于100%氧气。它增加血浆溶解氧，可能增强氧扩散、白细胞功能、血管生成信号和新血管形成。治疗资源密集，通常需要30–40次治疗，使患者选择至关重要。
结果不一致。HODFU试验报告在选定的接受辅助HBOT患者中1年完全愈合得到改善。相比之下，一项纳入107名随机参与者的双盲假手术对照试验在12周时未发现愈合或满足预设截肢标准方面有显著差异。DAMO2CLES多中心试验同样未显示在标准护理基础上加用HBOT对缺血性溃疡的保肢或完全伤口愈合有显著总体改善，尽管治疗完成情况和选定亚组仍有争议。观察性分析也未能显示一致的疗效，且易受适应症混杂的影响。
Cochrane评价得出结论，HBOT可能增加DFUs的短期愈合，但未发现足够可靠证据支持持续愈合或主要截肢减少。溃疡严重程度、灌注、舱方案、假暴露、治疗依从性和结局时间点的差异可能导致结果不一致。HBOT不应被定位为常规敷料替代品。只有在血管评估和纠正可纠正缺血、感染控制、清创和验证减压之后，才能在能够评估治疗负担、禁忌症和完成可能性的中心内考虑使用。
**3.6 局部氧疗**
证据回顾：3项随机对照试验和2项系统评价或荟萃分析。TOT通过连续低流量扩散或间歇加压系统将氧气直接输送至伤口。与HBOT不同，它不产生全身性高氧，可在门诊或家庭环境中使用。提出的效应包括支持胶原合成、氧化性杀菌、血管生成信号和上皮细胞活性，尽管氧渗透取决于设备、伤口特征和局部灌注。
随机研究通常报告比假手术或标准护理更高的闭合率，但效应量有所不同。一项连续扩散氧的双盲多中心研究报告了更高的闭合概率和更快的闭合时间。在TWO2研究中，接受循环加压局部氧的溃疡41.7%在12周愈合，而接受假治疗者为13.5%。随后的一项多中心试验也发现辅助局部氧的愈合溃疡比例更高，尽管依从性、设备类型和分析人群影响了结果。
一项系统评价发现有利的愈合信号，但强调研究规模小和异质性。随后的一项荟萃分析报告愈合合并风险比为1.59（95% CI，1.07–2.37），大多数参与者为Wagner 1–2级、非感染、非缺血性溃疡。因此，合并结果不应外推至严重缺血或未控制感染。TOT因其便携性和避免舱室就诊而有吸引力，但设备特异性证据、患者依从性、耗材成本和比较效果仍未解决。
**3.7 负压伤口治疗**
证据回顾：3项主要随机试验报告和1项涵盖11项试验、972名参与者的Cochrane评价。NPWT通过密封伤口界面施加受控的亚大气压。它清除渗出液、减轻水肿、促进宏观和微变形、支持伤口边缘灌注并刺激肉芽组织。其临床角色不同于被动敷料，在手术清创或部分足截肢后尤其相关。
在一项截肢后伤口多中心试验中，与标准湿性伤口护理相比，NPWT增加了达到完全闭合的伤口比例并加速了肉芽组织形成。另一项慢性DFUs多中心试验也报告真空辅助闭合比先进湿性伤口治疗有更多完全闭合和更少二次截肢。然而，务实的德国DiaFu试验在意向性治疗分析中未发现完全伤口闭合的统计学显著差异，尽管符合方案分析提示完成指定治疗的参与者中愈合时间更短。
Cochrane评价判断NPWT可能改善截肢后和DFUs的愈合，但因偏倚风险、不精确性和异质性方案，将证据确定性评为低。NPWT需要训练有素的工作人员、充分密封、定期重新评估以及仔细保护血管、神经和暴露结构。在多种情况下禁忌或不合适，包括未处理的坏死组织、未充分控制的骨髓炎和未受保护的暴露血管。它应作为伤口策略的一个阶段使用——例如，为延迟闭合或移植准备清创伤口——而不是无客观进展地自动持续使用。
**4. 讨论**
本综述确定了多种局部治疗的可信愈合信号，但没有一种干预措施可被指定为普遍最佳治疗。最强有力的结论是产品特异性和表型特异性的。白细胞-血小板-纤维蛋白贴片改善了专科诊所管理的难以愈合溃疡的愈合；胎盘来源产品增加了经选择的非感染、灌注充足溃疡的闭合率；蔗糖八硫酸盐改善了非感染性神经缺血性溃疡的愈合；完整鱼皮在适当伤口准备后改善了慢性浅表溃疡和暴露结构的深部溃疡的闭合；TOT在主要为轻至中度溃疡中显示出合并获益；NPWT尽管比较证据确定性低，但在清创或部分截肢后仍保留重要作用。HBOT仍然是最明显不一致的证据基础，存在阳性和中性试验。
2026年的一项系统评价和网络荟萃分析纳入了51项随机试验、6161名参与者和23种局部干预措施。此类分析对于绘制碎片化领域图谱很有价值，但排名主要受间接比较以及溃疡表型、随访、结局定义、标准护理和偏倚风险的固有差异驱动。因此，它们应产生假设而非证明不同产品的可互换使用。在严格标准化的护理路径基础上，主要疗法之间的直接务实比较仍然是一个重要的未满足需求。
最有临床实用性的框架不是简单的“先进疗法对标准护理”，而是根据伤口表型和治疗阶段进行选择。经过验证减压后仍无进展的清洁神经病性溃疡可能是生物贴片或基质的候选者。非感染性神经缺血性溃疡可能符合EXPLORER人群中蔗糖八硫酸盐的适用条件，前提是血管评估已完成。NPWT可能在广泛清创或部分截肢后最合适，而便携式TOT在门诊治疗依从性可行时可考虑。HBOT需要单独决策，权衡组织氧合、血运重建选择、合并症、治疗负担和舱室可及性。该框架是解释性的，不能替代指南或个体化多学科评估。
外部效度是整个文献的核心弱点。试验通常排除需要手术的活动性感染、未控制的骨髓炎、广泛坏疽、严重肾或心脏病以及关键肢体威胁性缺血。然而，这些特征在转诊实践中经常同时存在。ODIN试验部分缩小了这一差距，纳入延伸至肌腱、关节囊或骨骼的溃疡，但感染仍需控制且标准护理仍然密集。因此，复杂清创后伤口、源控制后感染性溃疡和资源有限环境中的试验是优先事项。
标准护理的异质性也威胁解释。减压是愈合最有力的决定因素之一，但设备选择、执行、依从性监测、清创频率、血管阈值和导入期标准差异很大。一种看似有效的局部产品可能补偿欠佳的标准护理，而有效产品在晚期或不一致使用时可能显得中性。未来方案应预先规定减压、感染治疗、血运重建、清创、换药频率、救援标准和共同干预措施，并报告两组的依从性。
结局选择应超越单时间点闭合。持久闭合时间、复发、感染相关住院、小和主要截肢、疼痛、活动能力、生活质量、治疗负担、不良事件和居家天数对患者和卫生系统有意义。闭合的盲法确认和一段持续闭合期应为常规。由于许多DFUs复发，一种加速上皮化但不改善持久性的产品可能价值低于12周终点所暗示的。
经济学证据不完整且常基于模型。仅获取价格具有误导性：昂贵产品若缩短护理时间、避免住院或预防手术可能是高效的，而相对便宜的敷料若无进展地长期使用可能是浪费。分析应使用透明的当地价格，包括减压和人员时间，报告应用次数，区分支付方和社会视角，并进行敏感性分析。独立卫生技术评估对生物制品、器械和舱室治疗尤为重要。
行业参与在先进伤口护理试验中很常见，因为产品开发和多中心研究成本高昂。适当的回应不是否定行业资助的证据，而是要求前瞻性注册、隐藏分配、盲法结局评估、完整报告、尽可能独立统计分析、方案可及性以及无财务依赖制造商的团队进行复制。产品特异性冲突应透明披露。
本综述有局限性。它是叙述性综述而非系统评价；研究筛选和提取未由两名评价者独立进行，未进行正式偏倚风险评估或新荟萃分析。限制为英文和法文可能排除了相关报告。每种疗法引用的研究数量反映了为临床解释选择的核心证据，并非详尽的产品清单。最后，该领域的快速发表意味着证据和监管可用性可能发生变化。这些局限性部分通过明确的检索方法、纳入矛盾发现、关注更正和勘误以及整合指南、临床和经济学视角得到抵消。
**5. 结论**
当添加到高质量多学科护理中时，局部治疗可改善经选择的DFUs的愈合，但获益并非在所有产品或伤口表型中一致。当前证据对特定人群最具说服力：难以愈合的清洁溃疡适用自体白细胞-血小板-纤维蛋白贴片；经选择的非感染性溃疡适用特定胎盘来源产品；非感染性神经缺血性溃疡适用蔗糖八硫酸盐；适当准备的慢性或深部溃疡适用完整鱼皮；经选择的轻至中度溃疡适用TOT；清创后或截肢后伤口适用NPWT。HBOT的证据仍然相互矛盾。未来研究应优先考虑务实头对头试验、源控制后复杂和感染性溃疡、持久愈合、复发、以患者为中心的结局和独立成本效益分析。任何局部治疗的临床价值最终取决于正确的伤口选择、及时使用以及与减压、清创、感染控制、血管护理和代谢优化的整合。
