靶向LAMP2通过调节STING降解和调控巨噬细胞表型与吉西他滨协同抑制膀胱癌进展

《Apoptosis》：Targeting LAMP2 synergizes with gemcitabine to inhibit bladder cancer progression via modulating STING degradation and regulating macrophage phenotypes

　　

摘要

膀胱癌（BLCA）是一种以转移和耐药为特征的侵袭性恶性肿瘤，迫切需要开发新型治疗靶点。溶酶体蛋白LAMP2在BLCA中作为关键的癌基因驱动因子发挥作用，并调节STING的降解。根据既往研究，在机制上，p62介导的巨自噬和HSC70依赖的分子伴侣介导自噬（CMA）促进STING降解。LAMP2增加STING的泛素化，导致其在BLCA中通过溶酶体途径降解。此外，LAMP2敲低可抑制BLCA细胞的增殖和迁移。在我们的实验体系中，它还能诱导M1型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化并减少TAM浸润。已知RNF5和TRIM56介导STING的K48/K63连接泛素化。在此，我们证明LAMP2在BLCA中调节这种泛素化模式。通过虚拟筛选，我们发现MRGPRX4调节剂-2（Mm-2），这是一种与LAMP2结合的小分子，对BLCA具有抗肿瘤活性。与吉西他滨（GEM）联合使用时，Mm-2阻断自噬通量并激活STING信号通路。它还改变了我们体外和体内模型中的TAM表型。LAMP2-STING-TAMs轴作为调节肿瘤免疫微环境（TME）和影响BLCA药物反应的潜在治疗靶点显示出应用前景。

图形摘要

作为核心溶酶体蛋白，LAMP2对自噬和细胞废物清除不可或缺。LAMP2敲低会损害p62相关的巨自噬和HSC70依赖的CMA。众所周知，这些自噬通路调节STING及其下游信号通路。此外，LAMP2可通过调节RNF5和TRIM56的表达来干扰STING的蛋白酶体降解。在我们的实验模型中，LAMP2抑制可诱导轻度M1极化并减少TAM浸润。LAMP2敲低上调IFN-β，从而激活巨噬细胞IFNAR1并触发JAK1/STAT1通路，这在我们的细胞和动物模型中均得到验证。本研究阐明了LAMP2在BLCA进展中的内在作用。此外，我们通过药物筛选和分子对接鉴定了Mm-2作为候选LAMP2靶向药物，其通过作用于STING信号通路发挥作用。Mm-2在临床前模型中与GEM协同作用，为LAMP2相关治疗探索提供了基础研究参考。

膀胱癌（BLCA）是一种以转移和耐药为特征的侵袭性恶性肿瘤，迫切需要开发新型治疗靶点。溶酶体蛋白LAMP2在BLCA中作为关键的癌基因驱动因子发挥作用，并调节STING的降解。根据既往研究，在机制上，p62介导的巨自噬和HSC70依赖的分子伴侣介导自噬（CMA）促进STING降解。LAMP2增加STING的泛素化，导致其在BLCA中通过溶酶体途径降解。此外，LAMP2敲低可抑制BLCA细胞的增殖和迁移。在我们的实验体系中，它还能诱导M1型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化并减少TAM浸润。已知RNF5和TRIM56介导STING的K48/K63连接泛素化。在此，我们证明LAMP2在BLCA中调节这种泛素化模式。通过虚拟筛选，我们发现MRGPRX4调节剂-2（Mm-2），这是一种与LAMP2结合的小分子，对BLCA具有抗肿瘤活性。与吉西他滨（GEM）联合使用时，Mm-2阻断自噬通量并激活STING信号通路。它还改变了我们体外和体内模型中的TAM表型。LAMP2-STING-TAMs轴作为调节肿瘤免疫微环境（TME）和影响BLCA药物反应的潜在治疗靶点显示出应用前景。

图形摘要

作为核心溶酶体蛋白，LAMP2对自噬和细胞废物清除不可或缺。LAMP2敲低会损害p62相关的巨自噬和HSC70依赖的CMA。众所周知，这些自噬通路调节STING及其下游信号通路。此外，LAMP2可通过调节RNF5和TRIM56的表达来干扰STING的蛋白酶体降解。在我们的实验模型中，LAMP2抑制可诱导轻度M1极化并减少TAM浸润。LAMP2敲低上调IFN-β，从而激活巨噬细胞IFNAR1并触发JAK1/STAT1通路，这在我们的细胞和动物模型中均得到验证。本研究阐明了LAMP2在BLCA进展中的内在作用。此外，我们通过药物筛选和分子对接鉴定了Mm-2作为候选LAMP2靶向药物，其通过作用于STING信号通路发挥作用。Mm-2在临床前模型中与GEM协同作用，为LAMP2相关治疗探索提供了基础研究参考。