《Toxicological Research》：Abnormal lipid metabolism in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH)
编辑推荐：
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）涵盖一系列由全身性代谢失衡驱动的肝脏疾病，范围从单纯性脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）——一种以肝细胞损伤、炎症和纤维化为特征的进行性疾病。越来越多的证据表明，肝脏脂质代谢失调是疾病发生和进展的核心决定因
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）涵盖一系列由全身性代谢失衡驱动的肝脏疾病，范围从单纯性脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）——一种以肝细胞损伤、炎症和纤维化为特征的进行性疾病。越来越多的证据表明，肝脏脂质代谢失调是疾病发生和进展的核心决定因素，其不仅涉及脂质定量积聚，还涉及诱导脂毒性应激的脂质组成定性改变。在MASH中，从头脂肪生成（de novo lipogenesis）的过度激活、线粒体脂肪酸氧化受损、肝脏游离脂肪酸（FFA）摄取增加以及极低密度脂蛋白（VLDL）分泌缺陷共同促进脂质过载和细胞应激反应。这些改变触发内质网应激、氧化应激和炎症信号传导，导致肝细胞死亡以及肝脏巨噬细胞和星状细胞活化，从而驱动纤维形成。与此同时，细胞内脂质清除机制（特别是自噬和伴侣介导的自噬）的破坏加剧了脂质积聚、炎症和纤维化。重要的是，肝脏脂质代谢还受到环境和代谢因素的进一步调节，包括饮食组成、肠道微生物群、代谢合并症、衰老以及内外源性化学物质暴露，这些因素可重编程脂质处理并加速疾病进展。本综述提供了MASH中肝脏脂质代谢分子机制的整合视角，强调脂质失调、细胞应激反应和纤维形成之间的相互作用。研究人员进一步强调新出现的证据，将受损的自噬途径和化学诱导的代谢应激与脂质稳态破坏联系起来，并强调了它们从毒理学角度的相关性。对这些相互关联通路的深入理解对于确定治疗靶点和改善代谢性及药物性肝损伤的风险评估策略至关重要。
**引言**
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是取代非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的新命名，强调代谢功能障碍在发病中的核心作用。MASLD涵盖从单纯性脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的疾病谱，MASH以肝细胞损伤、炎症和进行性纤维化为特征，纤维化分期是肝相关及全因死亡的最强预测因子。从单纯性脂肪变性向MASH的进展涉及脂质组成的定性改变而非总甘油三酯（TG）水平，脂毒性脂质触发内质网应激、氧化应激及炎症小体激活，导致肝细胞死亡和炎症放大。MASH涉及肝细胞、Kupffer细胞和肝星状细胞（HSC）等多细胞动态互作，因此理解肝脏脂质代谢通路及其失调至关重要。
**MASH中失调的肝脏脂质代谢**
MASH中的肝脂质积聚反映了脂质摄取与合成增加，以及脂肪酸氧化、脂质输出和细胞内脂质清除不足，共同促进脂毒性应激和进行性肝损伤。
**从头脂肪生成的激活**
从头脂肪生成（DNL）将过量碳水化合物转化为脂肪酸。在MASH中，慢性激活的DNL超出脂质氧化和输出能力，导致脂质过载。转录因子SREBP-1c、ChREBP和LXRα是DNL的主要调控节点；SIRT1通过SIRT1–AMPK轴抑制SREBP-1c，而MASH中SIRT1减少增强脂肪生成信号。
**线粒体β-氧化受损**
线粒体脂肪酸氧化（FAO）受损是MASH的特征。PPARα及其共激活因子PGC-1α表达/活性降低导致FAO障碍。CPT1/2作为线粒体脂肪酸摄取限速酶，其缺失导致肝脂质积聚，而FAO在代谢性肝病中的角色依赖背景。
**肝游离脂肪酸（FFA）摄取增加**
肝细胞摄取循环游离脂肪酸（FFA）主要由CD36、FATP2和FATP5介导。CD36在代谢应激下上调，促进脂质摄取和炎症；FATP2受SREBP-1c调控，FATP5受FXR–SHP信号调节；FABP1协调胞内脂质转运。
**VLDL组装和分泌改变**
极低密度脂蛋白（VLDL）分泌是肝脏输出TG的主要途径，其组装依赖ApoB-100和MTP。胰岛素通过PI3K–Akt信号抑制VLDL产生，而胰岛素抵抗状态下该调节失调导致VLDL过量分泌；AMPK通过促进脂肪酸氧化限制VLDL输出。
**人类MASH中各脂质代谢通路的相对贡献**
人体同位素示踪显示，循环非酯化脂肪酸（主要来自胰岛素抵抗的脂肪组织）是肝脏TG脂肪酸的最大来源，其次为DNL和膳食脂质。但MASH患者DNL不成比例升高，是疾病特异性放大器；脂肪组织来源FFA提供主要脂质底物，而增强的DNL和脂质处理缺陷决定脂质过载的持续和致病后果。不同通路的相对贡献因代谢表型、饮食、遗传和疾病分期而异。
**MASH病理生理学：从脂毒性到纤维化**
**肝细胞脂毒性作为起始事件**
MASH由肝细胞内FFA过量积聚启动，饱和脂肪酸如棕榈酸不能被有效隔离，破坏细胞膜和细胞器功能，引发脂毒性。TG储存本身可能具有保护作用，但非酯化饱和脂肪酸的积累超过处理能力。
**细胞应激反应与肝细胞死亡**
脂毒性触发内质网应激和线粒体功能障碍，激活未折叠蛋白反应（UPR），增强活性氧（ROS）产生，导致肝细胞凋亡；此外，焦亡和铁死亡也参与肝细胞丢失和组织损伤。
**炎症放大与巨噬细胞激活**
死亡肝细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs）和细胞因子，激活Kupffer细胞并招募单核细胞，扩增炎症巨噬细胞群，产生TNF-α和IL-1β，形成自我维持的炎症循环。
**星状细胞激活与纤维形成**
慢性炎症和肝细胞损伤激活肝星状细胞（HSC），使其转分化为肌成纤维细胞，产生过量细胞外基质（ECM）并上调基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）抑制基质降解，导致纤维化进展。自噬介导的脂质动员支持HSC激活。
**调节MASH进展的因素**
**环境与饮食因素**
西方饮食（高饱和脂肪和精制碳水化合物）及过量果糖通过绕过糖酵解调控促进DNL，加剧肝脏脂质积聚、炎症和纤维化。肠道菌群失调破坏肠–肝轴，内毒素和微生物代谢物易位激活先天免疫。酒精摄入（包括低至中等量）可加重纤维化，在MASLD–MetALD谱系中作为疾病修饰因素。
**代谢性疾病状态**
胰岛素抵抗通过增加脂肪组织脂解和肝脏FFA流入驱动MASLD；T2DM显著增加晚期纤维化风险。肥胖通过脂肪组织扩张、胰岛素抵抗、脂肪因子失衡和低度炎症放大MASH。甲状腺功能障碍降低脂质氧化，促进脂质积聚；体重减轻是改善MASH的有效策略。
**遗传与表观遗传修饰因子**
表观遗传改变如DNA甲基化和组蛋白修饰调节MASLD中的基因表达；PNPLA3 I148M和TM6SF2 E167K变异通过影响脂质处理增加MASH风险，且与饮食和代谢背景相互作用，共同决定个体易感性。
**内源性和外源性化学物诱导的脂质代谢异常**
内源性代谢物和外源性化学物通过干扰从头脂肪生成、脂肪酸氧化和脂质输出等通路放大脂质积聚。不同化学物的人类证据强度存在差异，部分仅来自动物或体外研究。
**内源性化学物**
**胆汁酸**
胆汁酸通过法尼醇X受体（FXR）信号调节脂质代谢。FXR失活导致脂肪生成增加和脂肪酸氧化降低，FXR激动剂奥贝胆酸（OCA）在临床试验中显示出改善纤维化的潜力，但部分试验未达主要终点，需注意安全性和副作用。
**尿酸**
尿酸通过激活SREBP-1c促进DNL，同时抑制AMPK导致脂肪酸氧化受损，并激活NLRP3炎症小体和GSDMD介导的焦亡，促进炎症和纤维化。降尿酸治疗如别嘌醇和非布司他在实验中改善MASLD。
**外源性化学物**
**双酚A（BPA）**
BPA通过诱导胰岛素抵抗和激活DNL促进肝TG积聚，下调miR-192导致SREBF1上调，并激活Kupffer细胞促炎表型。
**乳清酸**
乳清酸通过蛋白酶体降解LKB1抑制AMPK，激活SREBP-1c并上调FASN，抑制脂肪酸氧化和VLDL分泌，在啮齿动物中诱导脂肪肝。
**全氟和多氟烷基物质（PFAS）**
PFAS如全氟辛酸（PFOA）和全氟辛烷磺酸（PFOS）损害线粒体膜和功能，抑制脂肪酸氧化酶，同时激活PPARα上调过氧化物酶体氧化，可能增加氧化应激和线粒体功能障碍，人类流行病学证据尚不一致。
**丙戊酸**
丙戊酸代谢物消耗辅酶A（CoA-SH）和肉碱，直接抑制CPT I，降低耗氧率，抑制β-酮硫解酶和电子传递链，并通过C/EBPα驱动线粒体功能障碍，导致微泡性脂肪变性。
**2,3,7,8-四氯二苯并-p-二噁英（TCDD）**
TCDD通过激活芳烃受体（AhR）上调CD36表达，经ROS–AMPK–CD36轴增强脂肪酸摄取，同时抑制脂肪酸氧化和TG输出，促进肝脂质积聚。
**四环素**
四环素上调CD36，增强脂肪酸摄取，同时增加胆固醇和TG合成并减少β-氧化，导致严重脂肪变性，尤其在孕期和高剂量静脉使用时。
**MASH中的自噬与脂质代谢**
**巨自噬与脂噬**
自噬通过脂噬将脂滴递送至溶酶体降解，是脂质清除的关键机制。MASH中自噬通量受损，导致脂滴积聚、线粒体功能障碍和炎症激活。自噬在肝细胞中起保护作用，但在HSC中促进纤维化激活，抑制HSC自噬可减轻纤维化。
**伴侣介导的自噬（CMA）**
伴侣介导的自噬（CMA）通过溶酶体相关膜蛋白2A（LAMP2A）选择性降解胞质蛋白和脂滴相关蛋白。CMA活性受营养状态调节，脂质过载抑制CMA；CMA受损导致perilipin 5（PLIN5）等底物积累，破坏脂质稳态。衰老和药物暴露（如非甾体抗炎药）通过SNX10介导的LAMP2A降解抑制CMA，导致脂质积聚，NCoR1和SORT1的异常稳定进一步加重脂肪肝。
**MASH的治疗前景**
目前美国FDA批准Resmetirom（甲状腺激素受体-β激动剂）和Semaglutide（GLP-1受体激动剂）用于非肝硬化MASH和中晚期纤维化，分别通过促进脂肪酸氧化和减轻体重改善MASH。FGF21类似物在II期临床试验中显示改善MASH缓解和纤维化。自噬增强策略（如AMPK激活、mTORC1抑制或TFEB刺激）及恢复CMA活性可能促进脂滴清除，但多处于临床前阶段。整合代谢和毒理学因素、多组学方法和患者分层有望实现个体化治疗。
