《Dermatologic Therapy》：Timing of Adalimumab Administration and Clinical Outcomes in Hidradenitis Suppurativa: A Real-World Observational Study
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背景：昼夜节律已知可调控组织生物学功能，包括免疫应答的激活。时间治疗学方法已被证明能在多种疾病中优化治疗效果。目的：评估阿达木单抗给药时机是否与中重度化脓性汗腺炎患者的治疗结局相关。材料与方法：在这项回顾性多中心研究中，研究人员要求意大利费拉拉和米兰门诊接受阿
背景：昼夜节律已知可调控组织生物学功能，包括免疫应答的激活。时间治疗学方法已被证明能在多种疾病中优化治疗效果。目的：评估阿达木单抗给药时机是否与中重度化脓性汗腺炎患者的治疗结局相关。材料与方法：在这项回顾性多中心研究中，研究人员要求意大利费拉拉和米兰门诊接受阿达木单抗治疗的化脓性汗腺炎患者报告其常规给药时间。研究人员根据给药时间将患者分为两个队列，即凌晨12:01至中午12:00组（午夜至正午组）和中午12:01至午夜12:00组（正午至午夜组）。比较两组患者在后续随访访视（第4周、第24周和第52周）时的治疗有效性结局、药物安全性和药物存留率。结果：在符合纳入标准的99例化脓性汗腺炎患者（中位年龄36岁，Q1–Q3 27–51；男性占53%）中，44例（中位年龄43.5岁，Q1–Q3 32–56.2；男性占54%）在午夜至正午组接受阿达木单抗治疗，55例（中位年龄30岁，Q1–Q3 25–44；男性占52%）在正午至午夜组接受治疗。在每个随访访视点，两组间的化脓性汗腺炎临床应答均无显著差异。在第52周，国际化脓性汗腺炎严重程度评分系统（IHS4）-55在午夜至正午组和正午至午夜组的达标率分别为28.9%和58%（p < 0.05）；然而，这一未经校正的差异在校正后的混合效应分析中未得到证实。两组在阿达木单抗安全性特征或药物存留率方面未观察到差异。结论：阿达木单抗给药时机与化脓性汗腺炎患者的治疗应答、安全性或药物存留率无独立相关性。在第52周观察到的IHS4-55未经校正的差异应被视为探索性和假设生成性的。需要前瞻性研究来确定昼夜节律因素是否可能调节化脓性汗腺炎的治疗反应。
研究背景、现存问题与研究目的
化脓性汗腺炎是一种慢性、炎症性且极度致衰的皮肤病，严重影响患者身心健康，在欧洲和美国人群中的患病率为0.7%–1.2%。遗传易感性与免疫失调被认为是该病发生的关键驱动因素，但外源性因素在疾病诱发中起决定性作用。其发病机制总体特征是先天性和适应性免疫的异常激活，伴随大量促炎介质如干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6、IL-8、IL-17和IL-12/23的产生。该过程可由机械应力、皮肤或肠道微生物群改变、激素/代谢失衡、吸烟、饮食因素及药物等外源性因素触发并持续。目前的治疗管理基于药物治疗联合外科手术，并根据疾病严重程度、炎症活动和表型个体化制定。一线药物治疗包括抗生素和靶向TNF-α的生物制剂（如阿达木单抗）、IL-17A或IL-17A/F。然而，现有获批生物疗法仍未能充分缓解部分患者的疾病负担，临床试验中约50%的患者可实现临床改善。
昼夜节律钟是控制身体日间和夜间功能、管理内在节律的生物内系统。这些生物节律由中枢和外周神经系统的复杂基因编码机制调控，并由CLOCK基因协调，该基因对产生和维持昼夜节律至关重要。昼夜节律钟研究显示其在衰老、皮肤癌、炎症及其他皮肤病中具有重要意义，通过调控参与DNA修复、干细胞代谢与增殖、刺激应答和免疫的多个基因表达来实现。目前这些发现正被用于基于昼夜节律医学优化皮肤病治疗。因此，本研究旨在评估生物制剂（特别是阿达木单抗）的给药时机是否遵循时间治疗学原理，从而影响治疗结局、副作用和药物存留率。
主要关键技术方法
这是一项回顾性、多中心、非营利性研究，涉及意大利费拉拉和米兰两家医院的化脓性汗腺炎专科门诊。研究对象为2022年1月至2024年12月期间接受阿达木单抗治疗至少4周的成人化脓性汗腺炎患者。排除标准包括：使用全身性皮质类固醇或其他免疫抑制剂、缺乏研究所需数据、拒绝或无法提供知情同意。允许合并全身性抗生素治疗或皮肤外科手术。基线及随访数据从医疗记录中提取，对应治疗开始及后续计划访视的时间点。患者在收集临床数据后被问及其常规给药时间，据此分为午夜至正午组（12:01 a.m.–12:00 p.m.）和正午至午夜组（12:01 p.m.–12:00 a.m.）。采用单变量和多变量混合效应逻辑回归模型评估人口统计学、临床和时间协变量与治疗有效性（以HiSCR 50%和IHS4 55%衡量）及安全性（不良事件发生）的关联。药物存留率通过Kaplan-Meier曲线进行图形化检验，并以因疗效不佳导致的停药作为关注事件。
研究结果
3.1 患者人群：筛选后共99例患者入组，中位年龄36岁，男性占53.5%。其中44例在午夜至正午组给药，55例在正午至午夜组给药。两组在疾病发病年龄和诊断年龄上存在差异，午夜至正午组略高。基线时，两组在肛周区域外的其他部位分布无差异，但午夜至正午组受累部位中位数更多。在基线疾病严重度方面，IHS4中位数无差异，但正午至午夜组Hurley I期和II期比例更高，而午夜至正午组Hurley III期比例更高。
3.2 治疗应答：在HiSCR方面，两组在任何评估时间点均无统计学显著差异。第52周时，正午至午夜组的IHS4-55应答率高于午夜至正午组（58.0% vs. 28.9%）。单变量分析显示，给药时间在第5周和第52周与IHS4-55显著相关，但在第24周不相关。在多变量混合效应逻辑回归模型中，给药时间与IHS4-55无显著关联（校正后OR: 1.22, 95% CI: 0.60–2.49, p = 0.580）。当按解剖部位分别拟合混合效应模型时，正午至午夜组在第52周实现更大IHS4-55改善的优势比在不同部位有所增加，但统计显著性因部位而异，其中面部和颈部达到统计学意义（adjOR: 2.14, 95% CI: 1.04–4.38, p = 0.038）。
3.3 药物存留率：两组在中位治疗持续时间或因无效、不良事件或疾病消退导致的停药原因方面均无统计学显著差异。Cox比例风险模型显示，男性因疗效不佳停药的风险比女性低75%，每增加一个受累解剖部位，停药概率增加49%。给药时间不影响因不良事件或疗效不佳导致的停药概率。
讨论与结论
尽管化脓性汗腺炎的发病机制尚未完全阐明，慢性免疫失调和炎症是关键致病驱动因素。目前约50%的化脓性汗腺炎患者对三种主要生物制剂有临床意义的应答。本研究探讨了利用现有疗法通过确定生物制剂给药时间的潜在作用来改善结局的可能性。假设昼夜节律影响免疫介质释放和活性的波动，从而塑造疾病临床表现的周期性变化。时间治疗学已在银屑病、特应性皮炎和类风湿关节炎等慢性炎症性疾病中显示出前景。然而，对于半衰期约为10–20天的长效生物制剂阿达木单抗，给药时间的影响可能受到相对稳定的血浆浓度限制。
本研究结果显示，就HiSCR而言，阿达木单抗给药时机在治疗第一年的任何时间点均不起决定性作用。在考虑IHS4-55时，未校正分析中正午至午夜组在第4周和第52周观察到更高的应答率，但给药时间在多变量混合效应分析中并非独立相关因素。因此，这些差异应视为探索性和假设生成性的，而非时间治疗效应的证据。调整分析中，治疗持续时间和基线疾病范围比给药时间更能决定治疗应答。受累部位越多，实现临床应答的可能性越低，这反映了更高的疾病负担，进一步支持早期干预的重要性。此外，实现IHS4-55和HiSCR的概率随治疗进程增加，这与既往真实世界研究中记录的累积治疗效应一致。
关于安全性，两组因不良事件导致永久停药的发生率相似，阿达木单抗总体耐受性良好。仅性别成为显著因素，女性更倾向于停药。
研究局限性包括：回顾性设计、并非所有患者完成每次预定随访、给药时间窗口较宽、回顾性确定给药时间可能存在回忆偏差、要求至少4周暴露可能导致选择偏倚、评估限于临床参数而未考虑患者报告结局、未排除可能影响疾病严重程度的合并治疗（如抗生素或外科手术）。
研究结论：阿达木单抗给药时机与化脓性汗腺炎患者的治疗应答、安全性或药物存留率无独立相关性。在第52周观察到的IHS4-55未经校正的差异应被视为探索性和假设生成性的。需要前瞻性研究来确定昼夜节律因素是否可能调节化脓性汗腺炎的治疗反应。
