《Dermatologic Therapy》：Efficacy and Safety of 30% Supramolecular Salicylic Acid and 10% Nicotinamide Combined Therapy in Melasma: A Randomized Placebo-Controlled Trial
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背景：黄褐斑是一种常见的皮肤病，表现为色素沉着过度、不对称的褐色斑片，边界不清。烟酰胺（NAM）是维生素B3的衍生物，因其美白特性而被广泛认可，并在黄褐斑治疗中显示出疗效。基于超分子水杨酸（SSA）的化学剥脱术是治疗黄褐斑的常用方法。本研究通过随机、双盲、安慰
背景：黄褐斑是一种常见的皮肤病，表现为色素沉着过度、不对称的褐色斑片，边界不清。烟酰胺（NAM）是维生素B3的衍生物，因其美白特性而被广泛认可，并在黄褐斑治疗中显示出疗效。基于超分子水杨酸（SSA）的化学剥脱术是治疗黄褐斑的常用方法。本研究通过随机、双盲、安慰剂对照试验评估了30% SSA联合10% NAM治疗黄褐斑的疗效和安全性。
方法：在这项随机、双盲、安慰剂对照试验中，纳入56例中重度黄褐斑患者，并按1:1:1:1随机分为4组（每组14例）：对照组、SSA组、NAM组和SSA+NAM组。评估者和参与者均设盲。SSA治疗每隔2周进行1次，共8次治疗（第0、2、4、6、8、10、12、14周）。NAM每日涂抹2次，持续16周。在第0、2、4、6、8、10、12、14和16周进行临床评估，包括摄影记录、mMASI评分和皮肤参数测量（经表皮水分丢失量[TEWL]、皮肤含水量、黑素指数[MI]、红斑指数[EI]、红色区评分和紫外线[UV]斑点评分）。系统记录了不良事件、治疗结果和患者满意度。
结果：54例患者完成了全部研究程序（对照组=14例，SSA组=13例，NAM组=14例，SSA+NAM组=13例）。与基线相比，所有活性治疗均显著降低mMASI。至第16周，SSA+NAM组的mMASI降低了63.33%，而SSA组降低了54.62%，NAM组降低了59.55%。SSA+NAM组的mMASI评分降低幅度显著大于SSA组，但与NAM组相比差异无统计学意义。联合组还显示出比SSA组更快的起效速度。在SSA组和SSA+NAM组中均观察到红色区评分的显著组内改善，而UV斑点评分仅在SSA+NAM组中显著下降。第16周时，活性治疗组的TEWL、皮肤含水量、MI和EI均显著改善。治疗相关不良事件轻微且可自行缓解，未观察到严重不良事件。
结论：临床结果支持30% SSA联合NAM治疗黄褐斑的有效性和安全性。在第16周，SSA+NAM显示出优于SSA单药治疗的疗效，且与NAM单药治疗疗效相当，并具有更快的起效速度。
试验注册：ClinicalTrials.gov识别号：NCT07062120
黄褐斑是一种高发病率的色素沉着性皮肤病，主要累及Fitzpatrick皮肤类型III–IV的育龄期女性，临床表现为面部曝光部位的不对称性、不规则褐色斑片，边界不清，可显著损害患者生活质量与心理健康。其发病机制复杂，涉及日晒、性激素改变及遗传易感性。现有治疗策略主要围绕防紫外线（UV）辐射、调节黑素细胞功能、干预影响黑素细胞的真皮或表皮细胞信号，以及纠正光老化所致的异常组织改变。烟酰胺（NAM）作为维生素B3的活性形式，已被证实可调节色素沉着、改善皮肤屏障功能、发挥抗炎与光保护作用；但低浓度NAM疗效尚不理想，高浓度则可能引起烧灼感、瘙痒和红斑等局部刺激。化学剥脱术通过促进表皮重塑、增强角质形成细胞增殖及促进色素均匀分布，为黄褐斑的常用治疗手段，且浅层剥脱较深层剥脱安全性更高，可降低炎症后色素沉着的风险。水杨酸（SA）除具备化学剥脱的共性作用外，还可抗炎、改善光损伤并调节黑素生成，但传统SA存在刺激性及水溶性差的局限。超分子水杨酸（SSA）基于分子识别技术改善了水分散性，可实现缓释与渗透增强，同时避免再结晶和皮肤干燥、炎症等不良反应，适用于敏感皮肤。基于上述背景，研究人员假设SSA化学剥脱联合NAM可能对黄褐斑产生互补的治疗效益，为此设计并实施了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，以系统评价30% SSA与10% NAM单用或联合治疗黄褐斑的疗效与安全性。
该研究从西安交通大学第二附属医院皮肤科招募56例中重度黄褐斑患者（mMASI评分≥10，年龄25–55岁），按1:1:1:1随机分为安慰剂对照组、SSA组、NAM组与SSA+NAM组，每组14例。采用区组随机（区组大小8）与密封信封法隐藏分配，参与者与结局评估者均设盲，治疗提供者使用预编码套件但不参与疗效评价。SSA组每2周接受1次30% SSA化学剥脱，共8次；NAM组每日2次外用10% NAM霜，共16周；对照组使用不含活性成分的安慰剂。主要疗效指标为mMASI评分百分比变化，次要指标包括VISIA测定的红色区评分与UV斑点评分、DermaLab系统测定的经表皮水分丢失（TEWL）、皮肤含水量、黑素指数（MI）、红斑指数（EI）、Griffiths 10点患者自评及焦虑/抑郁自评量表（SAS/SDS）。统计采用单因素方差分析（ANOVA）及Tukey HSD事后检验，组内比较采用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验，以符合方案集（PP）为主要分析、意向性分析（ITT）为支持分析。
**3.1.1 主要结局（Primary Outcome）**
通过16周纵向随访，三个活性治疗组（SSA、NAM、SSA+NAM）的mMASI评分自第4周起即显著低于对照组，并持续至第16周。第16周PP分析显示，SSA+NAM组的mMASI下降百分比为63.33%，显著高于SSA组的54.62%（p=0.0318），但与NAM组的59.55%相比差异无统计学意义。ITT分析结果与PP分析趋势一致。代表性照片显示，活性治疗组在第8周时即可见临床改善，并维持至第16周。该结果表明，联合治疗在第16周时疗效优于SSA单药，与NAM单药相当，其主要优势在于起效更快。
**3.2 次要结局（Secondary Outcomes）**
通过VISIA及DermaLab设备检测发现，红色区评分在SSA组与SSA+NAM组较基线显著下降，NAM组虽有下降趋势但未达统计学意义；UV斑点评分仅在SSA+NAM组出现显著下降。TEWL在三个活性治疗组均较基线显著降低，皮肤含水量则在包括对照组在内的所有四组均显著升高，提示基础护肤对屏障功能具有普遍改善作用。MI与EI在三个活性治疗组均较基线显著改善，其中MI的改善幅度显著优于对照组；EI的组间变化值无显著差异。上述结果表明，SSA与NAM治疗可改善皮肤屏障功能、减少黑素合成并减轻红斑反应，联合治疗在UV斑点改善方面具有额外获益。
**3.3 不良反应（Side Effects）**
在SSA相关不良反应中，最常见为热感（100%）与刺痛感（35.7%），轻度至中度短暂红斑发生率为96.4%。1例患者首次SSA治疗后出现明显红斑伴烧灼和刺痛感，24小时后发生脱屑，经冷敷、保湿及防晒护理后3天内缓解，后续治疗未再出现。未观察到糜烂、色素沉着、增生性瘢痕或瘢痕疙瘩。无NAM相关不良事件报告。总体而言，治疗相关不良事件轻微且可自行缓解，表明该联合方案耐受性良好。
**3.4 改善与患者满意度（Improvement and Patient Satisfaction）**
按疗效分级计算，SSA+NAM组的有效率（含痊愈与显效）为76.92%，高于NAM组的50.00%与SSA组的38.46%，对照组无显效病例。Griffiths 10患者自评方面，三个治疗组16周后评分均显著低于基线，对照组无明显变化。所有组的SAS与SDS评分较基线均显著改善，提示治疗对患者情绪状态具有积极影响。
**讨论与结论**
讨论部分指出，SSA通过抑制酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白-1/2及小眼畸形相关转录因子（MITF）减少黑素合成，并通过下调促炎基因表达和中和自由基发挥抗炎作用；NAM则通过抗氧化、维持基因组稳定性及上调神经酰胺合成增强皮肤屏障。SSA的缓释与透皮增强特性可能促进NAM的渗透，从而协同起效。与氢醌相比，SSA+NAM组合在疗效相当的基础上具有更优的安全性，尤其适用于敏感皮肤及长期管理。研究局限性包括随访期仅16周、样本量较小、受试者多为Fitzpatrick III–IV型及单中心设计，未来需更大规模、更长随访的研究加以验证。
结论：30% SSA化学剥脱（每2周1次）单用或与10% NAM联合治疗黄褐斑均有效。30% SSA未出现明显脱屑和瘢痕等不良反应。SSA与NAM联合治疗较NAM单药起效更快，最终疗效与NAM单药相当。
