AAV 介导的 KCNV2 基因替代疗法恢复视网膜功能并为治疗 KCNV2 视网膜病提供临床前证据

《Molecular Therapy》：Pre-clinical validation of AAV-mediated gene therapy for KCNV2 retinopathy improves visual function and expression in mouse and patient models

　　电压门控（Kv）钾通道对神经元生理功能至关重要，其功能异常可引发严重后果。例如，Kv8.2静默调节亚基的突变已知会导致不可逆的遗传性失明（KCNV2视网膜病）。这是一种目前无法治愈的疾病，可导致终生视力丧失、视力下降、畏光、夜盲症以及异常的色彩感知，同时伴有对光的超常视网膜电图（ERG）反应。在本研究中，我们证明，通过AAV介导的基因替代疗法，将密码子优化后的人KCNV2基因亚视网膜下注射至Kv8.2敲除小鼠体内，可显著恢复视网膜功能。经治疗的小鼠表现出改善的ERG反应，并在光感受器中正确表达KCNV2及其编码的Kv8.2蛋白。在较低载体剂量下即可实现视觉引导的明视觉和暗视觉运动反应恢复至野生型水平，凸显了其剂量依赖性疗效。此外，对源自KCNV2患者iPSC系的人类视网膜类器官进行治疗，使Kv8.2蛋白得到显著挽救。本研究为基因疗法治疗KCNV2视网膜病的安全性和治疗潜力提供了临床前概念验证，为未来临床试验奠定了坚实基础。Rabab Rashwan|Paula I. Fuller-Carter|Xin Ru Lim|Alicia A. Brunet|Annie L. Miller|Yashvi Bhatt|Rebekah James|Denise Anderson|Valentina Voigt|Joao A. Paulo|Mehdi Mirzaei|Melissa M. Mangala|Emilie O. Wong|Robyn V. Jamieson|Anai Gonzalez-Cordero|David M. Hunt|Livia S. Carvalho