继 Daraxonrasib 之后，Zoldonrasib 作为 RAS(ON) 抑制剂家族的下一位成员，正在转移性胰腺癌中进行测试——并取得了成功。方向已经明确：一线治疗的 III 期研究正在进行中。

III 期研究 RASolute-302 开启了 RAS(ON) 抑制剂 Daraxonrasib 治疗经治转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）的新篇章 [O'Reilly EM et al. N Engl J Med. 2026;395:325-37]。该药物类别的下一位成员是 Zoldonrasib，它特异性地抑制 RAS(ON)-G12D 蛋白。这些蛋白与具有 KRAS G12D 突变的癌症中不受控制的细胞生长有关。正如来自美国波士顿的 Brian M. Wolpin 教授所报告的，约 40% 的 mPDAC 患者存在 KRAS G12D 突变 [Wolpin BM et al. ESMO GI. 2026;Abstr. 340O]。目前，一项平台研究正在调查 Zoldonrasib 联合化疗（改良 FOLFIRINOX [mFFX] 或吉西他滨联合白蛋白紫杉醇 [GnP]）在未经治疗的 mPDAC 且伴有 KRAS G12D 突变患者中的有效性。在剂量探索期，确定 Zoldonrasib 每日一次 1,200 毫克（28 天为 1 个周期）是与 mFFX 和 GnP 联合的最佳剂量。

Zoldonrasib (1,200 毫克) 耐受性极佳。Wolpin 报告称，与 mFFX 或 GnP 联合时，不良反应谱主要取决于各自的化疗方案。没有任何一例不良事件（UE）导致死亡。因不良事件进行剂量调整的情况在化疗方案中比在 Zoldonrasib 中更为常见。在这两种联合方案中，Zoldonrasib 都达到了较高的剂量强度。

接受 Zoldonrasib 和 mFFX 治疗的组别达到 82% 的总缓解率（ORR）。作为对比，Wolpin 提到 mPDAC 标准化疗方案的 ORR 为 23%–43%。疾病控制率（DCR）达到 96%。在 31 名接受 Zoldonrasib 联合 GnP 治疗的患者中，ORR 为 61%，DCR 为 90%——中位随访 5.7 个月后，两名患者出现疾病进展。在有分子反应结果的地方，与基线值相比，RAS 变异等位基因频率（VAF）至少降低了 50%，通常甚至降低了 100%（mFFX: 47%，GnP: 71%）。一项名为 RASolute 305 的 III 期研究正在运行，评估 Zoldonrasib 联合 mFFX 或 GnP 作为 KRAS G12D 突变 mPDAC 患者的一线治疗。

RAS + RAS = ?

Zoldonrasib 还与泛 RAS(ON) 抑制剂 Daraxonrasib 联合进行试验，后者非共价地抑制突变型和野生型 RAS(ON) 蛋白。正如来自美国巴尔的摩的 Nilofer S. Azad 教授所报告的，联合用药时，抑制剂与 RAS(ON) 蛋白形成三元复合物，能特别有效地抑制 RAS(ON) 信号通路 [Azad NS et al. ESMO GI. 2026;Abstr. 341O]。在一项针对 KRAS G12D 突变实体瘤患者的早期临床试验中，确定该联合方案的最佳剂量为 Zoldonrasib 1,200 毫克和 Daraxonrasib 300 毫克，随后扩大了使用该药物治疗的队列。总共有 30 名 mPDAC 患者在二线治疗中接受了 Zoldonrasib 加 Daraxonrasib 治疗，30 名患者在三线或更晚的治疗线中接受（40%）。不良事件主要与已知的 Daraxonrasib 反应一致：皮疹（90%，≥3 级 12%）、腹泻（63%，≥3 级 5%）、恶心（57%，≥3 级 2%）和口炎/黏膜炎（53%，≥3 级 7%）。

在二线联合 RAS(ON) 抑制组中，ORR 为 50%，在后续治疗线组中为 47%。两组的 DCR 分别为 97% 和 90%。Azad 还报告了生存结果：二线治疗的中位无进展生存期（PFS）为 9.6 个月，后续治疗线为 7.6 个月。二线治疗的中位总生存期（OS）尚未达到（6 个月 OS 率为 89%），后续治疗线为 10.5 个月（6 个月 OS 率为 82%）。在 III 期研究 RASolute 309 中，将在未经治疗的 KRAS G12D 突变 mPDAC 患者中，将 Zoldonrasib 加 Daraxonrasib 与 GnP 进行比较。该研究计划于今年启动。

报道来自 2026 年欧洲肿瘤内科学会胃肠道癌症大会，该大会于 2026 年 7 月 1 日至 4 日在慕尼黑及线上举办。