《Phytotherapy Research》：Herbal Therapeutics in Osteoporosis: Mechanisms, Evidence, and Translational Potential
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：骨质疏松症是一种以骨密度降低和骨折风险增加为特征的慢性骨骼疾病。当前治疗手段在安全性、有效性及长期依从性方面存在局限，促使学界关注替代疗法。植物药凭借其生物活性成分及悠久的应用历史，展现出支持骨骼健康的潜力。本综述探讨了菊花（Chrysanthemum mo
：骨质疏松症是一种以骨密度降低和骨折风险增加为特征的慢性骨骼疾病。当前治疗手段在安全性、有效性及长期依从性方面存在局限，促使学界关注替代疗法。植物药凭借其生物活性成分及悠久的应用历史，展现出支持骨骼健康的潜力。本综述探讨了菊花（Chrysanthemum morifolium）、番红花（Crocus sativus）、枇杷（Eriobotrya japonica）、无花果（Ficus carica）、大豆（Glycine max）、油橄榄（Olea europaea）、迷迭香（Salvia rosmarinus）及生姜（Zingiber officinale）在预防和管理骨质疏松症中的作用。研究人员通过Google Scholar、PubMed、Scopus及Web of Science数据库进行全面检索，检索时间不限，截至2025年10月。纳入文献涵盖体外实验、体内动物模型及临床试验，研究对象为针对骨丢失及骨质疏松相关机制的植物干预措施。所综述的植物药通过调控骨重塑中关键分子通路，包括RANKL/NFATc1、MAPKs、NF-κB、Sirt1、Nrf2、BMP/Smad、Wnt/β-catenin及XPO5–microRNA轴，发挥生物学效应。其生物活性成分通过抗氧化、抗炎、抗凋亡、抗衰老及激素调节作用，协同促进成骨细胞分化并抑制破骨细胞生成。多种活性成分（如藏红花素（crocin）、藏红花醛（safranal）及熊果酸（ursolic acid））在临床前模型中展现出双重作用特征及良好安全性，新兴证据亦支持其免疫调节及血管生成作用。植物药疗法为骨质疏松症管理提供了一种多靶点、生物学协调的策略。本综述为未来研究提供了机制综合与转化框架，强调其作为辅助疗法的潜力，尤其在老年人群中。标准化、临床验证及跨学科合作对于推动这些植物药从实验室走向临床至关重要。
主体内容总结：
1 引言
骨骼是由无机矿物质和结构蛋白组成的复杂组织，是钙、镁、磷等元素的重要储存库。维生素D、甲状旁腺激素和降钙素等激素以及多个器官系统共同维持矿物质平衡。这种平衡依赖于骨驻留细胞，其功能可能因基因突变、激素变化（如雌激素或雄激素丢失）、衰老或疾病相关因素而受到干扰。骨质疏松症是一种骨吸收超过骨形成的慢性骨骼疾病，导致骨密度降低和骨折风险增加。世界卫生组织将其定义为以低骨量和骨微结构退化为特征的系统性骨骼疾病。该疾病影响全球约2亿人。流行病学数据显示，骨质疏松性骨折的发生率几乎是心血管疾病或癌症的三到四倍，造成显著的经济负担。骨稳态的破坏与氧化应激引发的多种细胞事件密切相关，其中凋亡、DNA损伤和细胞衰老在损害骨组织功能中发挥关键作用。尽管已有抗吸收、促骨形成及双重作用的药物，但现有疗法存在长期使用不良反应和患者依从性差等局限，且往往针对单一机制，无法全面应对年龄相关骨丢失的多因素特性。因此，探索兼具有效性和耐受性的新型治疗策略日益受到关注，植物药因其丰富的生物活性成分成为重要研究方向。本综述聚焦八种药用植物，基于其在波斯传统医学中的悠久使用历史、日益增长的临床前及临床证据，以及其生物活性成分与骨稳态关键分子通路的相互作用进行选择。
2 方法
2.1 检索策略
研究人员于2025年10月在PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar四大数据库进行了全面文献检索，未设时间限制，使用布尔运算符和关键词组合以提高检索敏感性和特异性。
2.2 植物选择依据
八种药用植物（菊花、番红花、枇杷、无花果、大豆、油橄榄、迷迭香和生姜）基于其在波斯传统医学中的历史应用、与骨代谢相关的临床前或临床证据，以及所含生物活性成分对骨质疏松相关通路（如氧化应激调节、凋亡调控、细胞衰老、炎症及激素相关信号）的可能活性而被选中。综述采用"四大机制轴"概念框架，涵盖氧化与炎症、凋亡与存活信号、衰老与老化、以及内分泌/激素调节。各研究中报道的分子通路被视为嵌套于四大病因轴内的下游亚通路。
2.3 关键词
检索词包括"osteoporosis"、"bone loss"、"bone mineral density"、"bone remodeling"及各植物名称及其拉丁学名。
2.4 纳入标准
纳入标准包括：以英文发表（至少摘要为英文）、同行评审的原创文章、研究八种植物或其主要成分对骨质疏松症的作用、包含体外、体内或临床研究、探讨与骨质疏松症相关的机制（如氧化应激、炎症、凋亡、细胞衰老或激素调节）。
2.5 排除标准
排除标准包括：非英文文献、非同行评审文章、综述、社论、评论、论文或会议摘要、涉及无法分离单一植物效应的草药混合物或复方制剂的研究、缺乏机制见解或与骨质疏松通路无关的文章。
2.6 研究选择
通过标题和摘要筛选相关性，随后进行全文评估。提取研究类型、模型系统、植物制备方法、剂量、持续时间及骨健康相关结局数据。由于本研究为叙述性综述，未系统记录各筛选步骤的文献数量，但整体选择过程遵循结构化路径。
3 骨质疏松症管理的植物策略
3.1 菊花（Chrysanthemum morifolium）**
菊花为菊科多年生草本植物，在东亚医学中传统使用，含有黄酮类、多酚类、多糖类及萜类等多种生物活性成分。体外研究表明，菊花水提物可抑制RANKL诱导的破骨细胞分化，且无细胞毒性，通过下调MAPK/c-Fos和PLCγ2/CREB信号通路，进而抑制NFATc1这一破骨细胞融合和活化所必需的主转录因子。异绿原酸A（isochlorogenic acid A）在类风湿关节炎诱导的骨质疏松研究中显示出显著的抗炎和抗骨质疏松作用，通过下调IL-17信号、抑制MMP-13、IL-1β、IL-23等关键介质，并减弱MAPK通路活化，剂量依赖性地抑制破骨细胞分化和骨吸收。目前证据仅限于少量体外研究，缺乏动物模型和临床试验验证。
3.5 番红花（Crocus sativus）**
番红花为鸢尾科植物，其柱头含有藏红花素（crocin）、藏红花酸（crocetin）、苦藏花素（picrocrocin）和藏红花醛（safranal）等生物活性成分。体外研究表明，番红花提取物可增强骨髓间充质干细胞（BMSCs）的成骨分化标志物、ALP活性和矿化作用，并上调骨钙素基因表达。番红花花瓣乙醇提取物可显著降低一氧化氮和IL-6的产生，完全抑制TRAP阳性细胞。藏红花素可抑制RANKL诱导的NF-κB和NFATc1活化，增强人BMSCs的成骨分化，上调RUNX2、COL1A1和骨钙素，同时降低GSK-3β磷酸化。藏红花素还通过调节Nrf2/GPx4轴抑制铁死亡，促进血管生成反应。藏红花醛通过促进Sirt1介导的p65去乙酰化并抑制IKK驱动的IκBα降解，干扰NF-κB信号。体内研究表明，藏红花素可剂量依赖性地减轻去卵巢大鼠L4椎体和股骨的骨密度丢失，保护骨小梁微结构，降低骨转换标志物和氧化应激，且不诱导子宫增生。在代谢综合征诱导的骨质疏松模型中，藏红花素改善骨微结构和组织学完整性，提高血清ALP和骨钙素，降低骨吸收指标及IL-6和TNF-α水平。在去卵巢小鼠模型中，藏红花素增加调节性T细胞（Tregs）比例，减少促破骨性Th17细胞，升高IL-10并降低IFN-γ、IL-6、IL-17和TNF-α。藏红花醛可减轻骨丢失和骨溶解活性，上调骨组织Sirt1表达。目前尚无临床研究评估番红花及其成分的抗骨质疏松潜力。
3.6 枇杷（Eriobotrya japonica）**
枇杷为蔷薇科亚热带果树，原产于中国，含有三萜类、黄酮类、倍半萜糖苷及苯丙素类等成分。体外研究表明，枇杷叶提取物剂量依赖性地抑制RANKL诱导的破骨细胞分化，且不影响细胞活力。通过生物活性导向分离鉴定出熊果酸（ursolic acid）为关键活性化合物，可在低微摩尔浓度下抑制破骨细胞生成。机制研究采用聚合物包被磁性纳米珠鉴定出XPO5（exportin 5）为直接靶点，熊果酸处理或XPO5敲低均可降低成熟microRNA let-7g-5p的表达，揭示了一种新型XPO5–microRNA轴参与破骨细胞调控。体内研究表明，含5%枇杷叶的饮食干预15天可显著保护去卵巢小鼠头部、腹部和腰椎骨小梁区域的骨密度，且不诱导子宫肥大。目前证据受限于研究数量少、实验范围窄、单一高剂量和短期干预，尚无临床试验。
3.7 无花果（Ficus carica）**
无花果为桑科植物，果实和叶片富含酚类化合物、有机酸和芳香挥发物。体外研究表明，无花果己烷可溶组分可显著抑制RANKL诱导的破骨细胞分化，抑制p38 MAPK和NF-κB通路激活，同时增强ERK信号，下调NFATc1和c-Fos关键转录因子。体内研究表明，在去卵巢大鼠模型中，50 mg/kg生无花果提取物对骨微结构保护作用最为显著。生无花果补充可显著降低血清I型胶原C端肽（CTX-I）水平，但骨钙素和雌激素水平的升高未达统计学显著性。目前缺乏标准化提取物表征、药代动力学数据和临床试验。
3.8 大豆（Glycine max）**
大豆为豆科作物，富含蛋白质、脂质、多不饱和脂肪酸和必需微量元素。体外研究表明，富含异黄酮的大豆叶水解物可抑制LPS刺激的RAW 264.7巨噬细胞中iNOS、COX-2、IL-6和IL-1β等促炎介质的mRNA表达。发芽大豆胚芽提取物和大豆皂苷Ab通过激活Smad信号通路上调RUNX2和osterix，促进成骨细胞分化。体内研究表明，黄大豆和黑大豆饮食干预10周可显著提高去卵巢大鼠股骨和腰椎的骨矿物质含量和骨密度，降低血浆骨钙素和尿脱氧吡啶啉水平。富含异黄酮的大豆叶水解物通过抑制RANKL、组织蛋白酶K及COX-2、NF-κB、IL-6等炎症介质，保护骨量。高纯度大豆异黄酮苷元高剂量组显著保护骨微结构，效果与合成雌激素组相当，同时预防高胆固醇血症和体重增加。临床试验中，绝经后女性每日补充大豆生物活性组分24周后，髋部T评分和血浆骨钙素显著升高，血清I型胶原端肽显著降低，空腹胰岛素、总胆固醇、甘油三酯和LDL-C降低，HDL-C升高。
3.9 油橄榄（Olea europaea）**
油橄榄为木犀科植物，含有酚酸、黄酮类、木脂素和裂环烯醚萜类等生物活性化合物，包括羟基酪醇、橄榄苦苷（oleuropein）、酪醇、芦丁和儿茶素等。体外研究表明，橄榄苦苷刺激成骨细胞增殖，上调骨保护素表达并抑制RANKL的蛋白和mRNA水平。特级初榨橄榄油中的酚类化合物（芹菜素、咖啡酸、阿魏酸、木犀草素和对香豆酸）可增强MG-63成骨细胞ALP活性，下调免疫相关表面抗原CD54、CD80、CD86和HLA-DR。体内研究表明，橄榄油可预防炎症加重的去卵巢大鼠骨量减少，保护股骨干骺端和总股骨矿物质密度。黑橄榄水醇提取物可改善骨细胞组成和结构，增加骨细胞和成骨细胞数量。橄榄油干预可提高腰椎骨密度和雌二醇水平，降低IL-1β和IL-6。在去卵巢新西兰兔模型中，橄榄油可提高腰椎和股骨骨密度及生物力学完整性，减少雌激素剥夺诱导的骨髓脂肪化和骨退化。临床试验中，橄榄叶提取物可降低绝经后女性MDA水平。橄榄多酚提取物（Bonolive）干预12个月可提高血清骨钙素水平，减缓腰椎骨密度下降，降低总胆固醇和LDL-C。特级初榨橄榄油摄入量最高三分位数组的骨质疏松性骨折风险显著降低。橄榄叶提取物干预12周可改善绝经相关生活质量评分和右臂骨密度，减少潮热和血清甘油三酯。
