《Psychophysiology》：Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation at Olfactory Bulb-Relevant Frequencies Modulates Human Olfactory Function
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经皮迷走神经刺激（transcutaneous vagus nerve stimulation, tVNS）是一种非侵入性技术，可激活中枢神经调节通路，并已被证明能够调节多种感觉模态的感觉处理。本研究探讨了tVNS是否影响人类嗅觉感知。67名健康成年人被分配到
经皮迷走神经刺激（transcutaneous vagus nerve stimulation, tVNS）是一种非侵入性技术，可激活中枢神经调节通路，并已被证明能够调节多种感觉模态的感觉处理。本研究探讨了tVNS是否影响人类嗅觉感知。67名健康成年人被分配到两个刺激频率组之一，即25 Hz（β频段）或55 Hz（γ频段），每位受试者均接受20分钟施加于左侧耳甲艇的tVNS刺激，以及一个对照条件，即在左侧耳垂施加相同参数的刺激。在刺激前后分别评估了气味辨别能力、气味强度和视觉注意力。γ频段tVNS显著降低了气味辨别表现，而β频段则无此效应。两组受试者在刺激后气味强度评分均出现适度增加，其中γ频段tVNS后的效应更为明显。视觉注意力无变化，且由参与者自行选择的刺激强度与嗅觉结果无关。这些发现表明，tVNS能够以频率依赖的方式调节人类嗅觉处理过程。γ频段的特异性效应——即已知的人类嗅球处理频率——提示嗅球中抑制性中间神经元的参与。这些发现证明，非侵入性tVNS能够以频率特异性的方式调节人类嗅觉处理，并强调刺激频率是未来转化应用的关键参数。
论文解读：经皮迷走神经刺激对嗅觉功能的频率特异性调节
一、研究背景与问题
嗅觉辨别能力依赖于嗅球（olfactory bulb, OB）中兴奋性僧帽细胞和簇状细胞与抑制性球周细胞和颗粒细胞中间神经元之间的协调活动，这些回路将原始感觉输入转化为精细的气味表征。嗅球的抑制性回路并非静态，而是受到皮层下行投射以及上行神经调节系统的调节，从而改变兴奋与抑制的平衡并影响气味处理效率。迷走神经刺激（vagus nerve stimulation, VNS）通过其向孤束核（nucleus tractus solitarius, NTS）的投射，激活蓝斑核及其他脑干核团，这些核团弥散投射至前脑结构，从而参与多种感觉模态的调节。
动物电生理研究首先提供了迷走神经与嗅觉系统之间存在功能连接的证据：刺激大鼠颈迷走神经可兴奋嗅球球周层的抑制性中间神经元，导致约半数记录神经元放电率下降。这一发现确立了迷走神经传入可通过NTS中继，参与嗅球抑制性回路并改变局部处理。尽管人类中迷走神经与嗅球之间不存在已确立的单突触连接，但VNS可诱导与嗅球存在单突触连接的结构（如杏仁核、海马、下丘脑）的神经元活动变化。经皮VNS（tVNS）施加于耳甲艇——该区域由迷走神经耳支支配——已在人类中通过功能神经影像证实可激活NTS，因此代表了一种在人类中激活迷走-嗅球通路的潜在非侵入性途径。
现有研究存在以下问题：第一，VNS对嗅觉功能的影响高度依赖刺激频率，但何种频率能够有效调节人类嗅球功能尚不清楚；第二，植入式VNS在标准临床频率（20–30 Hz）下通常未能产生嗅觉行为变化；第三，嗅觉功能障碍是常见疾病且治疗选择有限，气味训练作为主要循证干预效果温和且依从性低。因此，本研究旨在直接检验人类中迷走-嗅觉相互作用，确定tVNS是否以及何种频率能够调节人类嗅球功能。
二、研究设计与关键方法
研究共纳入67名健康参与者，分为两个独立实验。实验1包含25名参与者（平均年龄34.0岁，SD±8.9，14名女性），接受25 Hz（β频段）刺激；实验2包含42名参与者（平均年龄34.7岁，SD±9.4，20名女性），接受55 Hz（γ频段）刺激。两个实验程序完全相同，仅刺激频率不同。实验1因COVID-19疫情中断而招募人数较少。
主要技术方法包括：使用TENS ECO 2刺激器经皮施加刺激至左侧耳甲艇（tVNS条件）或左侧耳垂（主动对照条件），刺激强度由参与者自行选择至中度但可耐受的不适水平；采用Sniffin' Sticks识别测试进行嗅觉功能筛查（纳入标准为至少9个正确识别）；使用改良版Sniffin' Sticks辨别测试评估气味辨别能力（评分范围0–24）；使用视觉模拟量表评估四种气味的感知强度；通过视觉反应任务评估注意力表现。统计分析采用2×2重复测量方差分析（rm-ANOVA），因素为处理（tVNS vs. 对照）和时间（刺激前 vs. 刺激后）。
三、研究结果
实验1——β频段刺激（25 Hz）： 20分钟tVNS未显著改变气味辨别表现，处理与时间之间无显著交互作用，F(1,24)=0.48, p=0.49。气味强度评分方面，处理与时间之间同样无显著交互作用，F(1,24)=2.67, p=0.12，但存在显著的处理效应，tVNS条件（t(24)=4.12, p<0.0001）和对照条件（t(24)=2.05, p<0.026）的强度评分均从刺激前到刺激后增加。视觉注意力任务中，处理对反应时间（F(1,24)=3.54, p=0.07）或正确试次数（F(1,24)=0.39, p=0.54）均无显著效应。
实验2——γ频段刺激（55 Hz）： 气味辨别表现存在显著的处理与时间交互作用，F(1,41)=15.89, p<0.001，表明γ频段tVNS显著降低了辨别表现。气味强度评分方面，处理与时间之间无显著交互作用，F(1,41)=2.66, p=0.11。视觉注意力任务中，处理对反应时间（F(1,40)=1.92, p=0.17）或正确试次数（F(1,40)=0.53, p=0.47）均无显著差异。此外，气味辨别效应与所选电流（r(41)=0.003, p=0.96）或感知刺激强度（r(41)=?0.056, p=0.73）之间均无显著相关。
实验间比较： 辨别表现存在显著的三方交互作用，F(1,65)=8.46, p<0.005，证实两个频率产生了显著不同的行为效应。感知气味强度无显著三方交互作用，F(1,65)=0.05, p<0.82。通过自助法（bootstrap）扩充实验1样本量（1000次重采样）确认，25 Hz条件下处理×时间交互效应量对气味辨别（p>0.49, η2=0.02）和气味强度（p>0.11, η2=0.10）均不显著。
四、讨论与结论
本研究发现，匹配嗅球内源性γ节律的55 Hz tVNS显著降低了气味辨别表现，而匹配β节律的25 Hz tVNS无此效应。这一分离效应与动物电生理学的机制预测一致：VNS兴奋嗅球球周层抑制性中间神经元，增加抑制可能降低僧帽细胞和簇状细胞输出水平上竞争性气味表征之间的对比度，从而损害区分相似气味的能力。研究指出，嗅球抑制与辨别行为之间的关系并非单调的，外源性驱动的、与感觉输入时间上不耦合的抑制可能反而降低竞争性表征之间的对比度。
关于效应方向的差异，研究讨论了与既往报告的对比。Maharjan等人（2018）报告80 Hz非侵入性耳廓VNS改善了健康成人的阈上嗅觉表现，而本研究观察到损害。可能的解释包括：嗅觉测量任务不同（强度辨别 vs. 质量辨别）、刺激频率不同（80 Hz vs. 55 Hz）、以及评估时间不同（刺激期间 vs. 刺激后）。Weise等人（2025）在COVID-19后嗅觉功能障碍患者中应用80 Hz tVNS改善了气味辨别，但在嗅觉正常对照组中未观察到变化，提示嗅球回路的基线状态可能决定VNS效应的行为方向。
研究还讨论了若干方法学局限性：两个频率在独立参与者组中测试且样本量不同，但自助法分析支持25 Hz条件下缺乏效应的结论；缺乏嗅球活动的直接测量；耳垂作为主动对照部位虽存在争议，但实验2中两个刺激部位产生了可测量的不同行为结果，支持其作为对照的有效性；刺激频率与内源性嗅球节律的匹配作为机制仍是假设性的。
研究结论：非侵入性tVNS能够在匹配嗅球内源性γ节律的刺激频率下调节人类嗅觉处理，而在匹配β节律的频率下无此效应。这一发现将频率选择建立于人类嗅球实测振荡动力学基础上，为人类中迷走-嗅球通路的存在提供了行为学证据。选择性γ频段效应支持神经调节干预针对嗅球时必须调谐至靶回路内源性振荡动力学的原则。急性辨别损害能否通过重复刺激方案促进长期可塑性从而转化为治疗应用，是多疗程研究需要解决的关键问题。
