心肺适能与心血管风险在原发性开角型青光眼中的关联及其对疾病相关结局的解释价值：一项横断面研究

《Ophthalmology Glaucoma》：Cardiorespiratory fitness, cardiovascular risk, and disease-related outcomes in primary open-angle glaucoma: a cross-sectional study

　　

目的：探究客观测量的心肺适能（cardiorespiratory fitness, CRF）与青光眼相关的功能性、结构性及患者报告结局之间的关联，并比较其与累积心血管（cardiovascular, CV）风险在原发性开角型青光眼（primary open-angle glaucoma, POAG）患者中的解释贡献。

设计：多中心HIT-GLAUCOMA试验（NCT06058598）的横断面基线分析。

研究对象：110例轻至中度POAG患者。

方法：通过症状限制性心肺运动试验评估CRF，并以峰值摄氧量（VO₂peak）表示。使用系统性冠状动脉风险评估2（Systematic COronary Risk Evaluation 2, SCORE2）估算累积CV风险。采用多重插补处理缺失数据。使用限制性立方样条的多变量线性回归模型评估关联。基于模型R²值导出充分性指数，探索CRF与SCORE2的相对解释贡献。

主要结局指标：视野平均偏差（mean deviation, MD）、全视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer, RNFL）厚度、青光眼活动限制问卷（Glaucoma Activity Limitation Questionnaire, GAL-9）及美国国家眼科研究所视觉功能问卷-25（National Eye Institute Visual Function Questionnaire-25, NEI-VFQ-25）。

结果：在CRF或SCORE2与青光眼相关结局之间未观察到统计学显著关联。然而，较高的CRF在视野表现、青光眼活动限制和视觉相关生活质量方面显示出方向上更有利的估计。较高的SCORE2在全RNFL厚度方面显示出方向上不利的估计，而患者报告结局的表观非线性模式应谨慎解读。探索性充分性分析提示存在不同的解释贡献。CRF保留了视野MD解释信息的95%，而SCORE2为60%；SCORE2在RNFL厚度（97%对86%）和NEI-VFQ-25评分（86%对40%）方面保留了更多解释信息。鉴于样本量有限且无统计学显著的主要关联，这些充分性结果应视为探索性而非验证性。

结论：观察到的方向性模式和探索性充分性分析提示，CRF与累积CV风险可能反映了青光眼相关结局中CV健康的不同维度。然而，这些发现为假说生成性的，需在更大规模、效能充分的纵向及干预研究中加以证实。

青光眼是全球主要致盲原因，影响超过7000万人，其中原发性开角型青光眼（primary open-angle glaucoma, POAG）是最常见亚型，以视网膜神经节细胞进行性变性、视神经头损伤、相应视野缺损以及视觉相关生活质量（vision-related quality of life, VR-QoL）下降为特征。传统“机械理论”将青光眼损害归因于眼压（intraocular pressure, IOP）升高，但许多患者即使充分降低眼压仍出现疾病进展，另一些患者眼压正常却发生青光眼，提示压力相关机制无法完全解释青光眼神经退行性变。因此，“血管理论”提出，眼部灌注受损、内皮功能障碍、血管调节异常和自调节能力下降可导致视神经头缺血和氧化损伤，POAG应被视为多因素视神经病变。既往研究表明，高血压、糖尿病、血脂异常和冠心病等不良心血管（cardiovascular, CV）风险因素与POAG发生发展相关；系统性冠状动脉风险评估2（Systematic COronary Risk Evaluation 2, SCORE2）可估计10年首发致死或非致死性心血管事件风险。心肺适能（cardiorespiratory fitness, CRF）常用峰值摄氧量（VO₂peak）表示，是心肺、代谢和肌肉健康的整合指标，较高的VO₂peak与较低的心血管疾病风险及青光眼发病率（降低40%–50%）相关。然而，CRF与青光眼严重程度的关系及其与总体CV风险对功能、结构和患者报告结局的相对解释作用仍不清楚。为此，研究人员利用HIT-GLAUCOMA试验的基线数据开展横断面分析，旨在探讨CRF和SCORE2与POAG功能性、结构性和患者报告结局的关联，并比较二者的解释贡献。

研究人员从瑞士和比利时的两个三级中心眼科部门招募参与者，最终纳入110例轻至中度POAG患者，进行多中心横断面基线分析（HIT-GLAUCOMA试验，NCT06058598）。CRF采用症状限制性心肺运动试验（cardiopulmonary exercise testing, CPET）评估，以VO₂peak表示；累积CV风险采用SCORE2估计。缺失数据通过链式方程多重插补处理。基于有向无环图（directed acyclic graph, DAG）确定最小充分调整集，包括年龄、性别、体脂率和吸烟状态。多变量线性回归模型采用限制性立方样条以刻画潜在非线性关联；通过充分性指数（基于模型R²比值）比较CRF和SCORE2的相对解释贡献。主要结局为视野平均偏差（mean deviation, MD）、全视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer, RNFL）厚度、青光眼活动限制问卷（Glaucoma Activity Limitation Questionnaire, GAL-9）及25项美国国家眼科研究所视觉功能问卷（National Eye Institute Visual Function Questionnaire-25, NEI-VFQ-25）复合评分。

**参与者特征**：110例患者平均年龄63.8岁（标准差8.1），女性占51%；平均VO₂peak为23.4 mL·kg^?1·min^?1，平均SCORE2为6%（提示高风险）；平均MD为–5.5 dB，全RNFL厚度为67.4 μm，NEI-VFQ-25评分为73.8。MD与RNFL厚度强相关（r=0.64），验证了数据的内在一致性。

**主要回归模型**：在调整年龄、性别、体脂率和吸烟状态的样条回归模型中，CRF或SCORE2与功能性、结构性和患者报告结局均无统计学显著关联（所有p>0.05）。

**心肺适能与青光眼严重程度的关联**：较高VO₂peak在视野MD（p=0.28）、GAL-9（p=0.81）和NEI-VFQ-25（p=0.67）方面呈现方向性更有利的估计，但均未达统计学显著性；与全RNFL厚度无显著关联（p=0.86）。未调整模型中，VO₂peak与GAL-9存在显著负相关，但与MD、RNFL和NEI-VFQ-25无显著关联。

**心血管风险概况与青光眼严重程度的关联**：较高SCORE2对全RNFL厚度呈现方向性不利的估计，但未显著（p=0.67）；与视野MD（p=0.88）、GAL-9（p=0.34）和NEI-VFQ-25（p=0.12）无显著关联。未调整分析中，较高SCORE2与较差视野表现和较低全RNFL厚度显著相关，但调整后消失。患者报告结局的表观非线性模式因SCORE2分布两端数据有限，应谨慎解读。

**心肺适能与心血管风险的比较解释价值**：充分性分析显示，对视野MD，CRF模型保留全模型解释信息的95%，而SCORE2模型