神经血管视网膜组学用于癌症风险非侵入性剖析：一项基于英国生物库的前瞻性队列研究

《Ophthalmology Science》：Neurovascular Retinomics for Non-invasive Profiling of Cancer Risk: A Prospective Cohort Study in the UK Biobank

　　

目的：全面评估神经血管视网膜测量对偶发癌症的预测价值。设计：基于人群的前瞻性队列研究。参与者：来自英国生物库（UK Biobank）的41,424名拥有合格彩色眼底摄影（Color Fundus Photography, CFP）和光学相干断层扫描（Optical Coherence Tomography, OCT）数据的参与者。方法：研究人员从UK Biobank的多模式视网膜影像中衍生出视网膜组学（Retinomics），包含156个视网膜特征。研究人员构建了四个Cox回归模型：模型1（年龄和性别）、模型2（模型1加种族和生活方式因素）、模型3（模型1加视网膜组学）和模型4（完整模型）。研究人员采用最小绝对收缩和选择算子（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator, LASSO）回归为每种癌症类型筛选相关视网膜生物标志物。预测性能通过一致性指数（Concordance index, C-index）、检出率（Detection Rate, DR）和阳性似然比（Positive Likelihood Ratio, LR+）评估。DR和LR+在10%假阳性率下进行评估。校准通过校准斜率和校准-in-the-large（Calibration-in-the-large, CITL）评估。研究人员使用风险比（Hazard Ratio, HR）来分层由视网膜组学识别的高危和低危组之间的癌症风险。主要结局指标：任何癌症及特定类型（乳腺癌、子宫/子宫内膜癌、前列腺癌、食管癌、肺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、皮肤癌和其他癌症）的偶发诊断。结果：在41,424名参与者中，3,633名（8.77%）在12.5年随访期间发生癌症。纳入视网膜组学显著改善了大多数癌症类型的C-index、DR和LR+，模型4的C-index在单个癌症间范围为0.581至0.885。子宫/子宫内膜癌的增益最大（ΔC-index = 0.220 [95%置信区间（Confidence Interval, CI）：0.119–0.327]；ΔDR = 40%；ΔLR+ = 4.003），但该发现仅基于20例偶发病例，应谨慎解读。校准分析显示所有模型的预测风险与观察风险之间具有良好一致性（斜率范围：0.635–1.233；CITL接近零）。由视网膜组学识别的高危组年癌症风险高出7%（HR = 1.07，95% CI：1.06–1.08，p < 0.001），12年内累积风险高出近三倍。结论：视网膜组学对癌症发病率具有预测价值，癌症类型特异性生物标志物选择可提高准确性。这些发现凸显了视网膜影像作为一种可扩展、非侵入性方法在早期癌症风险分层和主动预防中的变革潜力。

视网膜作为全身健康的独特无创窗口，其微血管和神经结构可通过透明屈光间质在体内直接观察。2020年全球约1930万人被诊断癌症，近1000万人死亡，预计2040年癌症负担将增至2840万例。现有基因组学、蛋白质组学等方法虽有价值，但成本高、有创且可扩展性有限；常规影像学则存在辐射、费用高等局限。既往研究仅探讨个别视网膜特征与癌症风险的关联，未充分利用多维预测潜力。为此，研究人员引入视网膜组学（Retinomics），基于UK Biobank大规模队列，利用人工智能（Artificial Intelligence, AI）驱动的自动化分割系统——视网膜微血管健康评估系统（Retina-based Microvascular Health Assessment System, RMHAS），提取156个神经血管视网膜特征，评估其对偶发癌症的预测价值。该项前瞻性队列研究最终纳入41,424名具有合格彩色眼底摄影（CFP）和光学相干断层扫描（OCT）数据的参与者，中位随访12.5年。结果证实视网膜组学可显著提升多种癌症的风险预测能力，其中子宫/子宫内膜癌增益最大，但事件数较少需谨慎解读。研究还显示大中血管和外层视网膜是多数癌症的主要预测结构，且癌症特异性特征选择优于统一模型。这些发现支持视网膜影像作为可扩展、非侵入性工具用于人群癌症风险分层的可行性。

研究人员采用的主要技术方法包括：从UK Biobank队列中获取CFP和OCT图像，经RMHAS深度学习管线自动分割并量化135个血管特征（来自CFP）和21个神经视网膜层厚度测量（来自OCT），共156维视网膜组学特征；运用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）针对每种癌症筛选特征；构建四个Cox比例风险回归模型（模型1：年龄、性别；模型2：再加种族、生活方式；模型3：年龄、性别加视网膜特征；模型4：全模型）；采用一致性指数（C-index）、检出率（DR）和阳性似然比（LR+）评估判别性能，通过校准斜率和CITL评估校准度；并绘制累积风险曲线、计算风险比（HR）进行高低危分层。样本队列来源为UK Biobank。

**参与者特征**
研究共纳入41,424名参与者，平均年龄55.3±8.19岁，女性占55.3%，中位随访12.5年。排除基线相关癌症史后，3,633名（8.77%）参与者发生癌症，各癌种分布为：乳腺癌792例、前列腺癌941例、皮肤癌1,461例等。基线特征显示多数参与者从不吸烟（56.4%）、饮酒率高（94.8%）、平均体质指数27.2±4.74 kg/m²。

**癌症类型特异性视网膜特征选择**
通过LASSO方法筛选与癌症发病相关的视网膜生物标志物。对于总体癌症，大中血管特征最常被选中。前列腺癌、食管癌、肺癌、结肠癌、直肠癌和皮肤癌同时关联血管与视网膜层参数；乳腺癌、子宫/子宫内膜癌、胃癌和其他癌症仅关联血管特征。外层视网膜是主导结构，与前列腺、食管、肺、结肠、直肠和皮肤癌相关。

**预测性能**
四种Cox模型比较显示，模型4（包含年龄、性别、种族、生活方式和视网膜组学）对所有癌症类型具有最高预测准确性，任何癌症的C-index为0.678（95% CI：0.670–0.687），单个癌症范围为0.581至0.885。除“其他癌症”外，加入视网膜组学显著提升C-index（ΔC-index的95% CI均不含0）。子宫/子宫内膜癌增益最大（模型3 vs 模型1：ΔC-index=0.220），但仅20例事件，结果应视为初步。

**检出率和阳性似然比**
在10%假阳性率下，模型4几乎在所有癌症中获得最高DR和LR+（DR范围15.278%–60%，LR+范围1.529–6.003）。任何癌症的DR为26.287%，LR+为2.630。子宫/子宫内膜癌的ΔDR和ΔLR+改善最大，但受事件数少限制。

**模型校准**
所有模型的校准斜率为0.635–1.233，多数接近1，CITL接近0，提示预测风险与观察风险良好一致。纳入视网膜组学未导致校准性能显著恶化。

**累积风险曲线**
基于模型3的风险评分按中位数将参与者分为高低危组。高危组任何癌症风险显著升高（HR=1.07，95% CI：1.06–1.08，p<0.001），12年内累积风险接近低危组的三倍。前列腺癌和皮肤癌的风险差异尤为突出（HR均为1.09）。

**敏感性和亚组分析**
在白人参与者及排除基线后一年内癌症诊断的敏感性分析中，结果与主分析一致。非吸烟者亚组（n=23,498）中，除乳腺癌和胃癌外，其余癌症的视网膜组学预测增益仍显著；这两种癌症的C-index改善不再具有统计学意义。

讨论部分总结了五项主要发现：视网膜组学联合生活方式变量可获得更优预测；增加视网膜组学可显著超越传统危险因素；基于视网膜组学的风险分层有效；大中血管和外层视网膜是主要预测结构；癌症特异性特征选择优于通用策略。视网膜生物标志物较传统癌症标志物具有无创、经济、快速、易获取等优势，其关联具有生物学合理性。方法学上，全自动AI分割提取高维特征优于以往单一汇总指标（如视网膜年龄）。模型校准良好，且非吸烟者亚组分析支持其预测作用独立于吸烟。局限性包括：UK Biobank以欧洲血统为主，泛化受限；排除低质量图像和选择高血管密度眼可能引入选择偏倚；“其他癌症”类别异质性可能稀释关联；未排除基线时其他癌症史。未来需在更多样化人群中验证。

研究结论：本研究确立了视网膜组学作为一种有前景的非侵入性癌症风险预测工具。通过利用视网膜生物标志物的自动分析，研究人员证明了在多种癌症类型中进行风险分层的有效性。研究结果强调了视网膜作为全身恶性肿瘤窗口的独特价值，以及疾病特异性特征选择的重要性。未来研究需在多样化人群中验证这些结果，并进一步发展癌症筛查和预防的个性化方法。