## 中文标题 通过硼自由基断裂实现N-烷基氮丙啶的发散性开环与官能化

《Nature Chemistry》：Divergent ring opening and functionalization of N-alkyl aziridines via boryl radical fragmentation

　　

## 论文摘要翻译

氮丙啶开环是分子多样化的强大平台。未活化的N-烷基氮丙啶长期以来难以进行开环和交叉偶联，因此，安装和脱除N-活化基团后再进行N-烷基化，仍是目前氮丙啶多样化最适用的途径。本文报道了一种通用的自由基活化模式，可直接使N-烷基氮丙啶参与开环和发散性官能化。BH₃的配位生成稳定的氮丙啶-硼烷配合物，并被选择性地转化为氮丙啶连接的硼自由基。这些物种发生区域选择性的β-断裂（β-scission），生成β-氨基烷基自由基（β-aminoalkyl radical），其可在金属催化的交叉偶联反应中被捕获。研究人员开发了两种互补平台：一种氧化性铜催化体系，可与芳基硼酸以及腈和硫化物亲核试剂反应；以及一种双重光-镍催化体系，用于与亲电性芳基溴化物进行交叉偶联。总之，这些结果建立了一种直接使N-烷基氮丙啶参与发散性开环和官能化的通用策略，从而简化了β-官能化胺的合成途径。

## 论文解读文章

### 一、研究背景与问题

氮丙啶（aziridine）是一类重要的有机合成中间体，其开环反应与官能化过程相结合，可高效构建β-取代胺。β-取代胺是生物活性分子中普遍存在的结构单元，因此氮丙啶开环官能化具有重要的合成价值。然而，传统方法严重依赖强吸电子的N-活化基团（如对甲苯磺酰基Ts）来削弱C(sp³)–N键，从而促进金属插入或单电子转移（SET）。这些活化基团在反应后必须脱除，再通过烷基化或还原胺化构建所需的N-取代基，导致合成步骤繁琐、原子经济性差。同时，未活化的N-烷基氮丙啶在既有的过渡金属催化体系中几乎呈惰性，无法直接参与开环和交叉偶联。

此外，氮丙啶开环的区域选择性通常受底物自身控制：β-苄基底物倾向断裂取代更多的C(sp³)–N键，生成支链产物；而β-烷基取代的氮丙啶则优先断裂取代较少的键，生成线性产物。这种底物控制的区域选择性导致难以发展出普适性策略，在不同底物类别中获得单一区域异构体。因此，开发一种能直接活化N-烷基氮丙啶、同时克服其固有区域选择性限制的通用方法，是合成化学中一项亟待解决的挑战。

### 二、研究内容与总体结论

研究人员提出并实现了一种基于硼自由基断裂的通用策略。该策略利用氮丙啶与硼烷（BH₃）的原位Lewis酸–Lewis碱配位，形成稳定的氮丙啶-硼烷配合物，进而通过氢原子转移（HAT）生成氮丙啶连接的硼自由基（aziridine-ligated boryl radical）。这些自由基发生区域选择性的β-断裂，生成取代更多的β-氨基烷基自由基。该自由基中间体可被铜或镍催化体系捕获，实现与亲核性或亲电性偶联伙伴的发散性交叉偶联。研究开发了两种互补催化平台：氧化性铜催化体系，适用于芳基硼酸、腈和硫化物亲核试剂；以及双重光-镍催化体系，适用于芳基溴化物。两种体系均能选择性地断裂取代更多的C(sp³)–N键，在β-芳基和β-烷基氮丙啶底物上实现一致的区域选择性，从而简化了β-官能化N-烷基胺的合成路线。该工作发表于《Nature Chemistry》。

### 三、关键技术方法

研究人员首先采用密度泛函理论（DFT，UM06-2X/def2-QZVP(SMD, EtOAc)//UM06-2X/def2-TZVP）对trans和cis非对映体的β-断裂区域选择性进行计算评估。实验上，以BH₃·SMe₂或类似硼烷源对氮丙啶进行配位，生成氮丙啶-硼烷配合物。铜催化体系使用[Cu(CH₃CN)₄](PF₆)与4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶（dtbpy）作为催化剂，过氧化叔丁基枯基酯（cumylO₂TMS）作为氧化剂；光-镍体系使用二芳基酮（diaryl ketone, DK）作为HAT光催化剂，Ni(dtbpy)Br₂作为镍催化剂，在紫色LED照射下与芳基溴化物偶联。底物范围广泛，包括多种N-取代基、β-芳基/β-烷基取代氮丙啶以及药物相关骨架。

### 四、研究结果

**设计、计算验证与反应可行性。** 研究人员基于氨配位硼自由基的文献先例，提出BH₃配位活化N-烷基氮丙啶的设想。DFT计算表明，对于β-苯基取代的氮丙啶连接的硼自由基（C1），无论trans还是cis非对映体，β-断裂均完全区域选择性地生成稳定的仲苄基自由基（D1），且过程高度放热、几乎无垒。对于β-甲基取代的底物（C2），trans非对映体选择性地生成所需的仲自由基（D2），而cis非对映体则可能发生无区别的β-断裂。计算将这种差异归因于trans异构体中硼自由基SOMO与取代更多的C(sp³)–N键σ*轨道之间的有利重叠以及1,2-张力释放。实验发现，BH₃配位高产率地生成以trans异构体为主的配合物，并以铜催化体系成功实现了N-丙基氮丙啶与苯硼酸的芳基化，以良好收率得到β-苯基产物1b，并可放大至克级规模。

**铜催化开环芳基化底物范围。** 使用芳基硼酸作为偶联伙伴，反应兼容对位富电子（1c、1d）和缺电子（1e–j）取代基、间位取代（1k、1l）及二取代试剂（1m），还适用于2-萘基、苯并呋喃和吡啶硼酸。β-芳基取代基的电子性质变化不影响反应，环丁烷并环体系（7b）也可参与。N-取代基方面，甲基、己基、苄基、异丙基和环己基均兼容。对于β-烷基氮丙啶，虽然效率较低，但区域选择性仍得以保持，说明该策略能在不同底物类别中提供一致的取向选择性。

**铜催化开环氰化和硫醚化。** 使用三甲基硅氰（TMS–CN）可顺利得到β-腈基胺（1q，65%收率，克级48%），该产物可水解为β-氨基酸；使用二苯基二硫醚（(PhS)₂）得到β-硫醚衍生物（1r，75%收率）。氰化反应的底物适用性广：β-芳基上电子丰富或缺乏的取代基均可；N-取代基包括甲基、己基、苄基、异丙基、环己基、叔丁基等；含苄基或α-氧取代的HAT敏感C(sp³)–H键的底物也能耐受。更为重要的是，氰化反应可扩展到非苄基烷基自由基中间体，包括基于美西律（mexiletine）的氮丙啶、多种二取代环状/无环体系、偕二取代体系以及未取代氮丙啶。所有底物均只生成支链产物，证明该活化模式能持续超越经典氮丙啶开环的固有区域选择性。硫醚化同样适用于多种底物，并验证了AgSCF₃可用于三氟甲硫基化（1s）。

**双重光-镍催化开环芳基化。** 为拓展策略的适用性，研究人员将HAT活化与β-断裂整合进双重光-镍催化体系，使用二芳基酮DK1作为光催化剂、Ni(dtbpy)Br₂作为镍催化剂，在紫光LED照射下与芳基溴化物偶联。模型底物13与多种芳基溴反应，得到目标芳基化产物13b（54%收率）。芳基溴的范围包括对氟、对三氟甲基、对氰基、对酯基、对苯基、对甲基、对叔丁基以及邻氟和N-磺酰胺取代基；多环芳烃和多种杂芳基溴，如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基以及缺电子噻唑衍生物均可适用。强给电子的甲氧基取代基不兼容，但吸电子基团存在时含氧取代基可耐受。在该镍催化体系中，β-芳基取代的氮丙啶偶联效率较低，研究人员认为这是因为稳定的苄基自由基与[Ni(II)]物种结合较慢，容易发生副反应。这恰好说明两种体系具有互补性：铜催化体系适合苄基自由基型中间体，光-镍体系则更适合烷基自由基型中间体。进一步的底物扩展显示，多种不同长度和位阻的N-取代基和烷基链均能反应，包括N-Boc-哌啶、醚和缩醛官能团。

### 五、讨论与结论

本文的关键贡献在于建立了N-烷基氮丙啶的直接活化模式。通过简单硼烷配位，N-烷基氮丙啶无需强吸电子N-活化基团即可生成硼自由基中间体，并发生区域选择性β-断裂。该方法在β-芳基和β-烷基两类底物上实现了统一的区域选择性，修正了经典氮丙啶开环中底物控制的选择性差异。两种互补催化体系分别与亲核性试剂（芳基硼酸、腈、硫化物）和亲电性试剂（芳基溴化物）偶联，展示了发散性官能化的能力。

研究结论可概括为：氮丙啶是用途广泛的合成中间体，其开环官能化可直接获得有价值的β-取代胺。传统这类转化依赖强吸电子的N-取代基来活化C(sp³)–N键。本文解决了这一局限，证明简单的硼烷配位即可实现N-烷基氮丙啶的活化。所得的氮丙啶连接硼自由基经历区域选择性β-断裂，生成取代最多的β-氨基烷基自由基，并可在铜和镍催化的交叉偶联中与亲核及亲电伙伴反应。值得注意的是，该方法在β-芳基和β-烷基底物上均能实现一致的区域选择性，减少了通常观察到的底物依赖性行为。研究人员预期，该活化模式的普适性和已发展的官能化范围将有助于生物活性相关分子的合成，并促进胺配位硼自由基在合成化学中的更广泛探索。