Tenascin-C通过mTOR/p70S6K通路增强成纤维样滑膜细胞存活并经铁死亡、自噬及ILF3/PD-L1信号调节免疫微环境促进类风湿关节炎进展

《Inflammation》：Tenascin-C Promotes Fibroblast Pathogenic Features and is Associated with Synovial Inflammation in Rheumatoid Arthritis

　　

摘要

尽管已知Tenascin-C（TNC，一种在慢性炎症期间诱导产生的细胞外基质糖蛋白）参与组织重塑和炎症性疾病，但其临床意义和功能作用在类风湿关节炎（RA）中的作用仍不完全清楚。因此，我们整合了使用公共数据集的转录组学分析、RA患者的临床样本以及RA成纤维样滑膜细胞（RA-FLS）的体外实验，以调查TNC表达与RA发病机制之间的关联。使用qRT-PCR、Western印迹、免疫组织化学和酶联免疫吸附试验系统评估了TNC的表达模式，并通过相关性分析和受试者工作特征（ROC）曲线分析评估了其与临床参数的关系。通过功能获得和丧失方法、细胞增殖、凋亡、迁移试验以及自噬和铁死亡相关通路的分子分析，进一步探索了TNC的功能效应。结果表明，TNC表达在RA滑膜组织、RA-FLS和 peripheral blood中显著增加，并与疾病活动指标（包括DAS28、ESR、CRP和病程）呈正相关。升高的TNC在区分RA患者与健康对照方面显示出潜在的诊断价值。功能研究表明，TNC与RA-FLS增强的增殖能力、细胞周期进展和降低的凋亡敏感性相关。机制上，发现TNC与AMPK激活降低和mTOR/p70S6K信号通路增强相关，伴随自噬和铁死亡相关分子的变化。转录组学分析进一步表明，TNC高表达的滑膜组织表现出增强的炎症信号活性和增加的免疫细胞浸润特征，涉及Th17细胞、单核细胞和M1巨噬细胞。此外，蛋白质组学筛选鉴定出ILF3作为潜在的TNC关联蛋白，TNC表达与共培养模型中PD-L1表达改变和T细胞激活相关反应相关。总体而言，这些发现鉴定TNC为与RA疾病活动度、成纤维细胞致病表型及炎症免疫特征相关的临床相关分子，提示TNC可能作为RA的潜在生物标志物和治疗靶点。

图形摘要

Tenascin-C通过增强成纤维细胞存活并通过铁死亡、自噬和ILF3/PD-L1信号通路调节免疫激活来促进RA进展。

尽管已知Tenascin-C（TNC，一种在慢性炎症期间诱导产生的细胞外基质糖蛋白）参与组织重塑和炎症性疾病，但其临床意义和功能作用在类风湿关节炎（RA）中的作用仍不完全清楚。因此，我们整合了使用公共数据集的转录组学分析、RA患者的临床样本以及RA成纤维样滑膜细胞（RA-FLS）的体外实验，以调查TNC表达与RA发病机制之间的关联。使用qRT-PCR、Western印迹、免疫组织化学和酶联免疫吸附试验系统评估了TNC的表达模式，并通过相关性分析和受试者工作特征（ROC）曲线分析评估了其与临床参数的关系。通过功能获得和丧失方法、细胞增殖、凋亡、迁移试验以及自噬和铁死亡相关通路的分子分析，进一步探索了TNC的功能效应。结果表明，TNC表达在RA滑膜组织、RA-FLS和外周血中显著增加，并与疾病活动指标（包括DAS28、ESR、CRP和病程）呈正相关。升高的TNC在区分RA患者与健康对照方面显示出潜在的诊断价值。功能研究表明，TNC与RA-FLS增强的增殖能力、细胞周期进展和降低的凋亡敏感性相关。机制上，发现TNC与AMPK激活降低和mTOR/p70S6K信号通路增强相关，伴随自噬和铁死亡相关分子的变化。转录组学分析进一步表明，TNC高表达的滑膜组织表现出增强的炎症信号活性和增加的免疫细胞浸润特征，涉及Th17细胞、单核细胞和M1巨噬细胞。此外，蛋白质组学筛选鉴定出ILF3作为潜在的TNC关联蛋白，TNC表达与共培养模型中PD-L1表达改变和T细胞激活相关反应相关。总体而言，这些发现鉴定TNC为与RA疾病活动度、成纤维细胞致病表型及炎症免疫特征相关的临床相关分子，提示TNC可能作为RA的潜在生物标志物和治疗靶点。

图形摘要

Tenascin-C通过增强成纤维细胞存活并通过铁死亡、自噬和ILF3/PD-L1信号通路调节免疫激活来促进RA进展。