基于群体药代动力学模型的住院新生马驹庆大霉素给药方案优化研究

《Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics》：A Population Pharmacokinetic Model of Gentamicin in Hospitalized Neonatal Foals

　　

本研究旨在为住院新生马驹提供庆大霉素的最佳给药方案指导。研究人员采用经过验证的液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS）方法，测定了72匹住院马驹（≤14日龄）经静脉注射（IV）庆大霉素后的290份血浆药物浓度样本，并开发了一个二室群体药代动力学（popPK）模型，其中日龄被识别为清除率的显著协变量。最终模型被用于模拟临床常用给药方案。在分别接受6.6 mg/kg q24h静脉给药后，1日龄和14日龄马驹的平均模拟游离药物浓度-时间曲线下面积（fAUC_0-24H）（第10–90百分位数）分别为66.3 mg/L*h（44.7–91.2）和41.9 mg/L*h（26.0–61.0）；而接受12 mg/kg q36h给药后则分别为120.5 mg/L*h（81.3–165.8）和76.2 mg/L*h（47.3–110.9）。两种给药方案下的谷浓度均<2 mg/L，且不受日龄影响。基于药效学靶值fAUC_0-24H/MIC > 80，12 mg/kg q36h方案的目标达成概率（PTA）高于6.6 mg/kg q24h方案。模拟的假设剂量15 mg/kg q36h显示出有前景的PTA值，且平均谷浓度≤2 mg/L。尽管存在显著的个体间变异，该模型为住院新生马驹选择给药方案提供了合理依据。

**论文解读：基于群体药代动力学模型的住院新生马驹庆大霉素给药方案优化研究**

**一、研究背景与问题提出**

在新生马驹中，细菌感染和败血症（常由革兰氏阴性菌引起）是导致发病率和死亡率升高的主要原因。临床上，经验性广谱抗菌治疗常包含氨基糖苷类抗生素庆大霉素。然而，关于马驹安全有效庆大霉素给药方案的信息十分有限。确定最佳剂量对于确保疗效、预防肾毒性和耳毒性以及防止庆大霉素耐药性选择至关重要。传统的药代动力学/药效动力学（PK/PD）指标为峰浓度（Cmax）/最低抑菌浓度（MIC）≥8–10，但近年来，给药后24小时浓度-时间曲线下面积（AUC_0-24H）/MIC比值被认为是更优的疗效预测指标，其靶值为AUC_0-24H > 80–100。为降低时间依赖性毒性，通常要求谷浓度≤1–2 mg/L。新生动物的药物半衰期较长、分布容积较大、清除率随肾脏成熟度变化，加之疾病状态和个体间差异的影响，使得统一的给药推荐难以确定。虽然治疗药物监测（TDM）在人类医学中常用，但在兽医实践中常因经济和时间限制难以实施。此前仅有一个针对成年马为主的庆大霉素群体药代动力学模型发表，尚无针对新生马驹的模型。因此，本研究旨在通过开发住院新生马驹庆大霉素群体药代动力学（popPK）模型，为初始给药剂量和给药间隔提供合理依据。

**二、研究内容与结论**

研究人员从荷兰两所兽医学院教学医院（乌得勒支大学马匹医院和索默伦兽医中心）纳入了2020年4月至2021年5月期间住院的72匹≤14日龄马驹，这些马驹均接受静脉注射庆大霉素，给药方案为6.6 mg/kg q24h或12 mg/kg q36h。研究人员利用临床常规监测采集的便利血样，经LC–MS/MS法测定290份血浆庆大霉素浓度。数据显示，马驹的日龄和体重范围较大，42%的马驹疑似败血症，15%在治疗期间接受过全身麻醉。研究建立了二室popPK模型，并发现日龄是清除率的显著协变量（幂指数为0.23），清除率从1日龄的79.7 mL/h*kg增至14日龄的148.6 mL/h*kg。模型验证显示其具有良好的稳定性。蒙特卡洛模拟（MCS）结果表明，在两种常用给药方案下，谷浓度均低于2 mg/L；但12 mg/kg q36h方案的AUC_0-24H和峰浓度更高，其药效学靶值达标概率（PTA）优于6.6 mg/kg q24h方案。模拟的假设剂量15 mg/kg q36h进一步提高了PTA，且平均谷浓度仍≤2 mg/L。该模型表明，鉴于显著的个体间变异，模型指导的初始剂量结合治疗期间的TDM是优化新生马驹庆大霉素给药的必要策略。

**三、主要关键技术与方法**

研究采用非线性混合效应建模（NLME）进行群体药代动力学分析，所用软件为Phoenix WinNonlin 8.6。模型开发过程中比较了一室与二室结构模型、多种误差模型以及不同的Omega结构，并通过拟合优度图、-2LL/AIC值和收缩率选择最终模型。协变量分析采用逐步法（正向选择p<0.05，反向剔除p<0.01），考察了医院、年龄、体重、性别、临床检验参数、疑似败血症状态及麻醉等潜在影响因素。模型评价采用可视化预测检验（VPC，1000次模拟）和自举法（Bootstrap，1000次迭代）。样本的定量分析采用经ICH M10指南验证的LC–MS/MS方法；模拟部分采用Monte Carlo模拟（n=5000）评估不同给药方案的fAUC_0-24H、峰浓度和谷浓度。

**四、主要研究结果**

**1. 模型结构与参数估计**：最终模型为二室模型，组合了乘法和加性误差模型，日龄作为清除率的幂函数协变量。典型清除率（以中位日龄39小时为参考）为89.5 mL/h*kg，中央室分布容积（Vc）为512.2 mL/kg，外周室分布容积（Vp）为640.8 mL/kg，室间清除率（Cl2）为75.4 mL/h*kg。个体间变异（IIV）范围为36.6%–65.6%，清除率的个体间变异为36.6%，另一场合间变异（IOV）为35%。Bootstrap结果证实了模型参数的可靠性。

**2. 协变量分析**：仅日龄对清除率具有显著影响（Δ-2LL=34，ΔAIC=32）。体重、性别、医院、检验参数（如肌酐、尿素氮、尿比重）、疑似败血症及麻醉均未显著改善模型。由于麻醉时间与给药/采样时间变异过大，将其作为协变量被认为不恰当；医院间差异不显著，因此两院数据合并建模。

**3. 模拟与靶值达成**：模拟结果显示，6.6 mg/kg q24h给药后，1日龄和14日龄马驹的平均fAUC_0-24H分别为66.25和41.89 mg/L*h；12 mg/kg q36h给药后则分别为120.45和76.16 mg/L*h。两种方案均未能在90%群体中达到fAUC_0-24H≥80或峰浓度≥16 mg/L的靶值。但12 mg/kg q36h方案在1日龄马驹中的PTA接近90%（以AUC_0-24H≥80计），且在两种方案下所有日龄的谷浓度均<2 mg/L。假设的15 mg/kg q36h方案在多数日龄中显著提高了PTA，且谷浓度仍保持在≤2 mg/L水平（1日龄P90为2.02 mg/L）。

**4. 安全性评估**：研究人群中，仅2/72匹马驹（3%）出现根据肌酐升高定义的急性肾损伤（1级和2级），且均未发展为明显肾衰竭。这与模拟谷浓度均<2 mg/L的结果一致。但研究人员指出，缺乏临床肾衰并不排除肾脏组织学损伤的可能。

**五、讨论与结论总结**

讨论部分指出，该模型反映的清除率范围（1.33–2.48 mL/kg/min）与既往健康马驹数据一致，但总分布容积（1.1 L/kg）高于先前报道的0.76 L/kg，可能归因于极低日龄、危重疾病和液体治疗的综合影响。日龄对清除率的影响被认为与肾脏成熟有关，但不如人类新生儿中表现突出。模型中未发现肌酐、败血症等协变量效应，可能与马驹中“假性高肌酐血症”常见及败血症定义困难有关。个体间和个体内变异均较大，凸显了TDM在整个治疗期间的必要性。研究限制包括回顾性数据缺失、协变量测量时点不完全一致、日龄分布右偏导致对较大日龄马驹模型精度有限等。研究结论明确：12 mg/kg IV q36h方案优于6.6 mg/kg IV q24h，但对于最年轻马驹仅当以AUC_0-24H≥80为靶值时才能达到90%的PTA；模拟的15 mg/kg IV q36h方案可提高PTA，但在临床使用前需确定其安全性。最终建议将模型指导的起始剂量与治疗药物监测相结合，以实现个体化给药并最大限度提高疗效和安全性。