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背景：甲芬酸（Mefepronic acid）在不同动物种属中用作利胆剂。尽管甲芬酸在绵羊中存在超说明书用药情况，但该药在绵羊中的安全性资料有限。本研究旨在确定甲芬酸对绵羊血清氧化应激、脂质代谢及器官功能参数的影响。
方法：以10 mg/kg剂量对10只绵羊给
背景：甲芬酸（Mefepronic acid）在不同动物种属中用作利胆剂。尽管甲芬酸在绵羊中存在超说明书用药情况，但该药在绵羊中的安全性资料有限。本研究旨在确定甲芬酸对绵羊血清氧化应激、脂质代谢及器官功能参数的影响。
方法：以10 mg/kg剂量对10只绵羊给予甲芬酸（肌肉注射，每日一次，连续3天）。分别于给药前0 h及给药后24、48、72 h采集血样。检测8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）、过氧化氢酶（CAT）、肌酸激酶-MB同工酶（CK-MB）、心肌肌钙蛋白I（troponin I）、血清碱性磷酸酶（ALP）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TB）、血尿素氮（BUN）、肌酐、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）水平。
结果：甲芬酸给药导致8-OHdG水平一过性升高（p < 0.05）、CAT水平降低（p < 0.05）、CK-MB同工酶水平一过性升高（p < 0.05），以及BUN、HDL和LDL水平降低（p < 0.05），但对其他参数无显著影响（p > 0.05）。
结论：对绵羊给予甲芬酸可能引起氧化应激参数和CK-MB同工酶水平的一过性变化。然而，这些变化并未伴随心肌肌钙蛋白I水平升高或临床显著的心肌损伤。甲芬酸对绵羊肝、肾功能参数未造成临床显著的不良影响。
论文解读
一、研究背景与研究目的
甲芬酸（Mefepronic acid，2-甲基-2-苯氧基丙酸）是一种利胆剂，通过促进肝脏胆汁分泌来辅助消化。因其利胆作用，该药被用于治疗肝衰竭、黄疸、厌食、鼓胀和瘤胃臌气等疾病。甲芬酸经肌肉注射后吸收迅速，并以原形经尿液和粪便排出。该药可用于妊娠期和哺乳期动物，在马、牛、山羊、猪和犬等目标物种中未见显著副作用，推荐剂量为10 mg/kg，肌肉注射，每日一次，连续1–3天。已有研究报道甲芬酸在大鼠中对肝脏脂肪变性具有有限的保护作用，并有利于治疗。
尽管甲芬酸在绵羊中存在超说明书用药情况，但关于其在绵羊中安全性的资料十分有限。已有文献报道了甲芬酸在绵羊中的超说明书用途，例如在非繁殖季节产后早期和晚期联合孕酮给药未见对生育力产生不良影响；在交配后第9天给药亦未见不良影响。另有研究提出，甲芬酸联合三氯苯达唑和左旋咪唑用于绵羊片形吸虫病治疗，有助于纠正相关的严重代谢性肝功能障碍和负能量平衡。此外，甲芬酸单独或联合丙二醇用于治疗绵羊妊娠毒血症和脂肪肝综合征也有报道。然而，关于该药在绵羊中使用的总体信息仍然有限，缺乏其安全性或临床应用的资料。
考虑到甲芬酸超说明书使用可降低肝细胞脂质过氧化，且与其他药物一样可能影响器官功能参数，研究人员假设该药可能影响绵羊血清氧化状态、脂质代谢和器官功能标志物。本研究旨在确定以超说明书常用剂量（10 mg/kg，每日一次，肌肉注射，连续3天）给予绵羊甲芬酸后，对氧化状态标志物（8-OHdG、MDA、SOD、GPX、CAT）、器官功能标志物（心肌肌钙蛋白I、CK-MB同工酶、ALP、ALT、AST、TB、BUN、肌酐）及脂质代谢标志物（胆固醇、甘油三酯、HDL、LDL）的影响。
二、研究设计与技术方法
本研究经塞尔丘克大学兽医学院实验动物生产与研究中心伦理委员会批准（SUVDAMEK，编号2025/78）。研究在10只雄性阿克卡拉曼绵羊（8–12月龄，体重45–55 kg）上进行。绵羊自由采食饮水，所有动物在相同环境条件下饲养。甲芬酸（Hepagen Inj Sol，Fatro公司，意大利）以10 mg/kg剂量肌肉注射至臀肌，每日一次，连续3天。血样分别于首次给药前（第0天）及给药后24、48和72 h采集。
实验室检测方面，血样以4000 × g离心10分钟。采用绵羊特异性商业ELISA试剂盒（BT-LAB，Bioassay Technology Laboratory，浙江，中国）和ELISA读数仪测定血清8-OHdG、MDA、SOD、GPX、CAT、心肌肌钙蛋白I和CK-MB同工酶水平。采用全自动生化分析仪（BT 3500I，Instrumentation Laboratory Company，米兰，意大利）测定血清AST、ALT、ALP、TB、BUN、肌酐、胆固醇、甘油三酯、HDL和LDL水平。
统计分析方面，研究结果以均值±标准误（SE）表示。数据采用Shapiro–Wilk检验进行正态性检验。BUN、AST、ALT、ALP、肌酐、胆固醇、TB、甘油三酯、LDL、心肌肌钙蛋白I、SOD、MDA和CAT参数呈正态分布，而HDL、CK-MB同工酶、8-OHdG和GPX参数呈非正态分布，非正态分布数据经log10转换。所有数据采用重复测量方差分析（Repeated Measures ANOVA）和Bonferroni事后检验（SPSS 29.0）进行评估，p < 0.05为统计学显著性水平。
三、研究结果
- 1.
氧化状态指标结果
甲芬酸给药在绵羊中未观察到临床不良反应（如发热、寒战、流涎等）。甲芬酸对血清氧化状态值的影响显示：8-OHdG水平出现一过性升高（p < 0.05，24 h），CAT水平在72 h时降低（p < 0.05）。MDA、SOD和GPX水平出现非显著性波动（p > 0.05）。
- 2.
心肌损伤标志物结果
甲芬酸对CK-MB同工酶和心肌肌钙蛋白I水平的影响显示：CK-MB同工酶水平出现一过性升高（p < 0.05，24 h），而心肌肌钙蛋白I水平无显著变化（p > 0.05）。
- 3.
器官功能与脂质代谢参数结果
甲芬酸对血清器官功能参数和脂质代谢值的影响显示：BUN水平在72 h时降低（p < 0.05），HDL在72 h时降低（p < 0.05），LDL在24 h和72 h时降低（p < 0.05）。AST、ALP、TB和胆固醇值出现非显著性下降（p > 0.05），其他参数出现波动（p > 0.05）。
四、讨论与结论
讨论部分指出，甲芬酸可增加肝脏和胰腺分泌，促进消化器官高效运作。在本研究中，甲芬酸引起绵羊血清8-OHdG水平一过性升高和CAT水平降低，但MDA、SOD和GPX水平无显著变化，因此不能直接解释为DNA损伤。CK-MB同工酶水平一过性升高但心肌肌钙蛋白I水平未变化，提示在短期观察期内未出现临床显著的心肌损伤。但考虑到样本量较小（n = 10）、观察期较短且研究对象为健康绵羊，这些发现应谨慎解读，不能推广至整体心脏安全性，对已有心脏疾病或其他相关风险因素的动物需特别谨慎。
BUN水平降低但仍在参考值范围内，且肌酐水平无变化，提示甲芬酸不会引起肾功能异常改变，但在肾病风险群体中应谨慎使用。甲芬酸引起LDL和HDL水平降低，对AST、ALP、TB和胆固醇值有非显著性下降。结合文献报道，甲芬酸在健康绵羊中未对肝肾功能参数造成临床显著的不良影响，这种效应在患病动物中可能更为明显，或在分娩期间可用于预防目的。
研究采用重复测量和自身对照设计，每只动物与其基线值比较，有助于减少个体间生物学差异的影响，并评估甲芬酸给药后的时间依赖性变化。但缺乏独立对照组限制了药物相关效应与自发性或时间依赖性生物学变异之间的完全区分。此外，研究数据来自相对较小样本量和短期观察，结果应视为健康绵羊的初步数据，未来需要更大样本量和更长期的研究。
结论部分：综上所述，甲芬酸的超说明书使用可能在健康绵羊中暂时引起氧化应激，对患有心脏疾病的动物应谨慎使用。对绵羊给予甲芬酸可能引起氧化应激参数和CK-MB同工酶水平的一过性变化。然而，未伴随心肌肌钙蛋白I水平升高提示其不表示临床显著的心肌损伤。尽管如此，对有风险的动物应谨慎使用。当评估研究数据时，未观察到对肝肾功能参数的临床显著不良影响。这些效应在患病动物中可能更为明显。研究数据来自健康动物，未来应在不同品种、患病或妊娠动物中进行研究，以评估这些效应的临床意义。
