基于函数随机系数的分段指数加性混合模型：非比例风险回归中协变量效应的异质性时变建模

《Biometrical Journal》：Capturing Heterogeneous Time-Variation in Covariate Effects in Non-Proportional Hazard Regression Models

　　

生存分析的核心关注点在于检验协变量如何影响生存时间。这些协变量效应通常被发现要么是时变的，要么是异质性的——例如对患者、治疗或亚组具有特异性——或者同时表现出两种特征。尽管标准模型Cox比例风险模型（Cox proportional hazards model）既不允许时变效应也不允许异质性效应，但目前已提出了多种Cox模型的扩展形式以及其他替代建模框架。然而，至今尚未提出一个统一的框架来纳入协变量的异质性时变效应（heterogeneously time-varying effects）。这类效应出现在当协变量不仅以异质性和时变的方式影响生存，而且其时变模式本身也是异质性的时候。研究人员提出通过在分段指数加性混合模型（piecewise exponential additive mixed models, PAMM）中引入异质性时变系数来建模此类效应。研究人员部署函数随机效应（functional random effects, FRE），也称为因子光滑（factor smooths），将该系数建模为异质性与时变性的交互效应。该方法基于惩罚样条（penalized splines），允许非线性的时间效应，并利用高效的随机效应基来建模异质性。惩罚基在不存在此类效应时能够防止过拟合。此外，惩罚机制在很大程度上解决了通常存在于未正则化分段指数方法中的区间数选择问题。研究人员通过模拟研究展示了该方法相较于竞争方法的优越性。最后，通过脑肿瘤案例研究概述了其实际应用与相关性。

生存分析的中心议题之一是分析协变量对生存时间的影响。通常可以观察到这些协变量效应具有时变性、异质性（即患者、治疗或亚组特异性），或两者兼有。若目标是分析协变量对生存时间的影响，风险回归模型（hazard regression models）发挥着关键作用。该类模型估计风险函数（hazard function），它表示在给定存活到某时刻的条件下事件在该时刻的瞬时发生率。通过纳入协变量，风险回归模型能够评估各因素对风险率的影响，从而识别显著效应。广泛使用的标准模型是Cox比例风险模型（Cox 1972），其中观测对象i（对应协变量向量x_i