美国激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性转移性乳腺癌患者内分泌治疗后治疗模式与真实世界生存结局：一项回顾性观察性队列研究

《Breast Cancer Research and Treatment》：A retrospective, observational cohort study of treatment patterns and outcomes among patients with hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer in the United States following endocrine therapy

　　

目的：描述接受内分泌治疗（ET）后、以细胞毒性药物为主要治疗手段的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2–）转移性乳腺癌（mBC）患者的患者特征、治疗模式和真实世界生存情况。
方法：本回顾性、观察性队列研究利用了美国全国性的Flatiron Health研究数据库数据。纳入2015年1月1日至2024年12月31日期间在ET后接受化疗的年龄≥18岁HR+/HER2– mBC女性患者。研究人员描述了ET后的患者特征、治疗模式、真实世界总生存期（rwOS）以及至下一次治疗或死亡的真实世界时间（rwTTNTD）。
结果：共纳入5041例患者；mBC诊断时中位年龄为63岁。大多数患者为非西班牙裔白人（63%），在社区医疗机构接受治疗（82%），在ET后一线治疗（1L）开始时美国东部肿瘤协作组体力状态评分为0–1（59%），为复发性mBC（68%），且在mBC阶段接受过≥2线ET为基础的治疗（65%）。从mBC诊断至ET后1L治疗的中位时间为19个月。大多数患者（97%）在ET后1L接受了化疗。从ET后1L治疗开始计算的rwOS中位数为13.5（95% CI：13.0–14.1）个月。30%开始ET后1L治疗的患者未能存活至下一线治疗；随着治疗线数增加，rwOS逐渐下降。rwTTNTD也观察到类似结果。
结论：这些发现强化了HR+/HER2– mBC患者在内分泌治疗耐药后的高度未满足需求，凸显了在该情况下需要有效治疗手段。

论文解读：激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性转移性乳腺癌患者内分泌治疗后治疗模式与真实世界生存结局

一、研究背景与问题

激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2–）乳腺癌约占转移性乳腺癌（mBC）病例的70%，其5年生存率仅为37%。对于内分泌治疗敏感的患者，一线（1L）标准治疗为内分泌治疗（ET）联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i），多项随机研究证实该方案较单纯ET显著改善生存。然而，几乎所有患者最终会对ET产生耐药。在ET联合CDK4/6i治疗进展后，后续治疗选择有限，细胞毒性化疗成为主要手段。既往真实世界研究显示，在ET后接受化疗的HR+/HER2– mBC患者中位总生存期（OS）约为23个月，且随着化疗线数增加而下降。但目前仍缺乏系统描述这一人群中不同细胞毒性治疗模式对生存结局影响的证据，也缺少关于患者特征、既往治疗如何影响治疗选择的详细信息。因此，研究人员利用美国全国性的电子健康记录数据库，开展了一项回顾性观察性队列研究，旨在描述HR+/HER2– mBC患者在ET后接受化疗这一真实世界环境中的患者特征、治疗模式与生存结局。

二、研究设计与方法

该研究数据来源于美国Flatiron Health增强数据市场研究数据库，涵盖约280家美国癌症诊所（约75%社区站点和25%学术站点）。研究纳入2015年1月1日至2024年12月31日期间，年龄≥18岁、确诊HR+/HER2– mBC并在ET后接受标准细胞毒性治疗（定义为ET后1L治疗，即指数日期）的患者。患者需在mBC初诊前30天至ET后细胞毒性治疗开始后90天内有HR和HER2/ISH检测结果，并在指数日期后至少1天有临床活动或死亡记录。排除5年内有其他原发癌（非转移性非黑色素瘤皮肤癌除外）、接受过抗体药物偶联物（ADC）、CDK4/6i单药、HER2靶向治疗或新型临床试验药物的患者。最终共纳入5041例患者。研究描述了患者人口统计学和临床特征、治疗模式，并采用Kaplan–Meier方法计算真实世界总生存期（rwOS）和真实世界至下次治疗或死亡时间（rwTTNTD）。rwOS定义为从ET后细胞毒性治疗开始至任何原因死亡或删失的时间；rwTTNTD定义为从1L ET后治疗开始至下一次治疗、死亡或删失的时间，作为无进展生存期（PFS）的替代指标。亚组分析采用卡方检验和t检验比较死亡与存活患者的特征差异。

三、主要研究结果

（一）患者特征

共筛查37,582例患者，最终5041例符合纳入标准。中位年龄63岁（IQR 54–71岁）。大多数为非西班牙裔白人（63%），在社区机构接受治疗（82%），社会经济地位处于最高两个五分之一（Q4和Q5）者占39%。59%患者在ET后1L化疗开始时ECOG PS评分为0–1，68%为复发性mBC，65%在mBC阶段接受过≥2线ET为基础的治疗。所有患者均为HER2–，在已知HER2– IHC表达的59%患者中，32%为HER2-low（即IHC 1+或2+/ISH–）。从mBC诊断到ET后1L治疗的中位时间为19个月（IQR 7–34个月），ET后1L方案的中位随访时间为12个月（IQR 5–21个月）。

（二）治疗模式

97%患者在ET后接受了1L化疗。卡培他滨单药是最常处方的方案（34%），其次为化疗联合ET（22%）。最常见的化疗-ET联合方案为卡培他滨联合氟维司群（13%）、卡培他滨联合依西美坦（7.2%）和卡培他滨联合来曲唑（6.5%）。从ET后2L开始，部分患者重新接受ET单药治疗：2L为16%，3L为13%，4L为11%，5L为12%。尽管研究排除了ADC，但在后续治疗线中仍有小部分患者接受了ADC：2L为8%（241/3192），3L为10%（192/1876），4L为13%（143/1068），5L为14%（78/577）。

（三）各治疗线生存结局

从ET后1L治疗开始，中位rwOS（95% CI）为13.5（13.0–14.1）个月。随治疗线数增加，中位rwOS逐线下降：2L为10.7（10.2–11.2）个月，3L为8.5（8.1–9.2）个月，4L为7.5（6.7–8.7）个月，5L为7.4（6.4–8.5）个月。rwTTNTD结果类似：1L中位rwTTNTD为5.1（5.0–5.3）个月，随后逐线下降至2L的4.6（4.4–4.9）个月、3L的3.9（3.7–4.1）个月、4L的3.6（3.4–3.8）个月和5L的3.3（3.1–3.6）个月。

（四）1L治疗模式与生存结局

不同1L ET后方案的生存结局存在差异。接受卡培他滨单药治疗的患者中位rwOS数值最长（16.7 [5.7–17.4]个月），其次为化疗联合ET（15.0 [14.1–16.2]个月），紫杉类（10.5 [9.8–11.5]个月）和其他化疗单药（9.8 [8.8–10.8]个月）较短。rwTTNTD也呈现相似趋势：卡培他滨组为6.5（6.0–7.0）个月，化疗+ET组为5.6（5.1–6.0）个月，紫杉类为4.6（4.4–4.9）个月，其他化疗单药为4.0（3.7–4.3）个月。

（五）患者在各治疗线后的转归

30%开始ET后1L治疗的患者未存活至接受2L治疗。后续治疗线类似：2L后有32%、3L后有34%、4L后有36%的患者未接受下一线治疗。另有7%–10%的患者在治疗线之间被删失（即失访）。死亡或删失的具体原因未记录。

（六）亚组分析

与非西班牙裔白人患者相比，非西班牙裔黑人患者的中位rwOS数值更短（11.4 [10.1–12.7]个月 vs. 13.8 [13.2–14.4]个月），中位rwTTNTD也较短（4.6 [4.2–5.0]个月 vs. 5.3 [5.1–5.4]个月）。死亡患者与存活患者相比，在年龄、BMI、ET后1L前时间、ECOG PS、转移部位数量及肝转移、脑转移比例、BRCA1/2突变率等方面存在统计学显著差异。

四、讨论与结论

研究人员指出，本研究中ET后接受化疗的HR+/HER2– mBC患者中位rwOS仅13.5个月，且随着治疗线数增加而恶化，超过30%的患者无法存活至下一线治疗，这凸显了该人群中巨大的未满足治疗需求。与既往研究相比，本研究中患者接受CDK4/6i治疗≥12个月的比例较低（35%），可能影响了rwOS结局。非西班牙裔黑人患者较短的rwOS可能与其更高的转移负荷相关。研究人员认为，抗体药物偶联物（ADC）在随机临床试验中显示优于化疗的生存获益，如TROPiCS-02研究中sacituzumab govitecan对比化疗的中位OS为14.4个月对11.2个月（HR=0.79，P=0.02）；DESTINY-Breast04研究中trastuzumab deruxtecan对比医生选择治疗的中位OS为23.9个月对17.5个月（HR=0.64，P=0.003）。因此，ADC可能应更早用于ET后的转移性阶段。研究局限性包括：排除了ADC治疗患者，可能低估了新药的影响；未调整既往治疗时长；未能反映ET和CDK4/6i类型随时间的变化等。

结论：对于HR+/HER2– mBC患者，ET后标准治疗长期以来局限于化疗方案，其rwOS仅13.5个月，且每一后续治疗线的rwOS均下降，超过30%的患者无法存活至下一线治疗。这证实了ET±CDK4/6i进展后接受标准细胞毒性治疗的HR+/HER2– mBC患者存在高度未满足需求，支持在ET后转移性疾病治疗早期使用能够改善OS的ADC药物。