产前阿司匹林使用与子痫前期病史女性产后血管内皮功能保存的相关性研究

《Pregnancy Hypertension》：Prenatal aspirin use is associated with preserved vascular endothelial function measured after pregnancy in women with a history of preeclampsia

　　

摘要 子痫前期（preeclampsia, PE）是一种高血压性多器官疾病，全球影响2%–8%的妊娠。尽管分娩后症状通常消退，但有子痫前期病史（history of preeclampsia, hxPE）的女性发生心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）的风险增加4倍。血管内皮功能障碍是CVD的强预测因子，也是hxPE女性CVD加速进展的可能病理生理机制。母体内皮功能障碍在子痫前期期间即存在，并在产后持续存在；此外，既往健康的hxPE女性表现出内皮依赖性及一氧化氮（nitric oxide, NO）依赖性血管扩张功能降低。研究人员既往已证实，这种内皮功能障碍部分由血管对内皮素-1（endothelin-1, ET-1）敏感性增加所介导，部分归因于内皮素受体A型（ETAR）与B型（ETBR）反应失衡。自妊娠12周开始使用低剂量阿司匹林（low-dose aspirin, LDA；75–150 mg/日）是延缓高危女性子痫前期发病并降低其严重程度的有效疗法。在子痫前期之外，LDA已被证明可通过增强NO生物利用度和减弱ET-1介导的血管收缩来改善血管内皮功能。然而，妊娠期间使用LDA是否可调节子痫前期妊娠后的血管功能尚不清楚。研究人员旨在探讨妊娠期间使用LDA对既往健康的hxPE女性产后内皮依赖性扩张及ET-1介导的收缩的影响。研究人员假设，使用LDA的hxPE女性（hxPE+LDA）的大血管和微血管内皮依赖性扩张与健康妊娠史女性（hxHC）无差异，而未使用LDA的hxPE女性（hxPE?LDA）与hxHC相比内皮依赖性扩张较低。研究人员进一步假设，hxHC与hxPE+LDA之间的ET-1介导的微血管收缩无差异，而hxPE?LDA与hxHC相比具有更强的ET-1介导收缩，部分源于ETBR介导扩张减少和ETAR介导收缩增加。

一、研究背景与目的

子痫前期是一种高血压性多器官疾病，全球影响2%–8%的妊娠。尽管分娩后临床症状通常消退，但有子痫前期病史的女性未来发生心血管疾病的风险增加4倍，而心血管疾病是全球女性死亡的首要原因。血管内皮功能障碍是心血管疾病的强预测因子，也是子痫前期病史女性心血管疾病加速进展的重要病理生理机制。母体内皮功能障碍在子痫前期期间即存在，并在产后持续存在；既往健康的子痫前期病史女性表现出内皮依赖性和一氧化氮依赖性血管扩张功能降低。既往研究已证实，这种内皮功能障碍部分由血管对内皮素-1敏感性增加所介导，部分归因于内皮素受体A型与B型反应失衡。鉴于内皮功能障碍是心血管疾病进展中早期且可干预的机制，精确刻画子痫前期病史相关的血管表型将有助于改善这些女性的慢性心血管疾病预防与治疗。

低剂量阿司匹林自妊娠12周开始使用（75–150 mg/日）是延缓高危女性子痫前期发病并降低其严重程度的有效疗法。在子痫前期之外，低剂量阿司匹林已被证明可通过增强一氧化氮生物利用度和减弱内皮素-1介导的血管收缩来改善血管内皮功能。然而，妊娠期间使用低剂量阿司匹林是否可调节子痫前期妊娠后的血管功能尚不清楚。因此，研究人员开展本研究，旨在探讨妊娠期间低剂量阿司匹林使用对既往健康的子痫前期病史女性产后内皮依赖性扩张及内皮素-1介导收缩的影响。

二、研究设计与主要结论

研究人员招募了30名年龄19–45岁、产后不超过5年的健康女性，分为三组：有子痫前期病史且妊娠期间使用低剂量阿司匹林的女性（hxPE+LDA，n=10）、有子痫前期病史但未使用低剂量阿司匹林的女性（hxPE?LDA，n=10）、以及无并发症妊娠史且未使用低剂量阿司匹林的女性（hxHC，n=10）。子痫前期的诊断和严重程度由产科医生确定，产前阿司匹林使用情况通过自我报告并经电子病历核实。排除标准包括当前妊娠、吸烟/电子烟使用、心血管或代谢疾病史、以及当前使用降压或降胆固醇药物。

研究的主要发现是：妊娠期间使用低剂量阿司匹林的子痫前期病史女性，其大血管和微血管内皮功能均得到保存，与健康妊娠史女性相当。相比之下，未使用低剂量阿司匹林的子痫前期病史女性表现出内皮功能障碍，包括绝对血流介导的血管扩张（flow-mediated dilation, FMD）降低、峰值剪切率归一化的绝对和相对血流介导的血管扩张降低、缩放血流介导的血管扩张降低，以及对乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）的内皮依赖性反应减弱。此外，低剂量阿司匹林使用组与健康对照组之间的内皮素-1介导的皮肤血管收缩无差异，而未使用低剂量阿司匹林的子痫前期病史组表现出比健康对照组和低剂量阿司匹林使用组更强的内皮素-1介导血管收缩。这些发现表明，产前低剂量阿司匹林使用影响子痫前期后的母体血管功能，并提示产前低剂量阿司匹林治疗可能保存子痫前期病史女性的内皮功能并减弱产后评估的内皮素-1介导收缩。

三、关键技术方法

本研究采用以下主要技术方法：大血管内皮功能通过肱动脉血流介导的血管扩张评估，使用高分辨率超声（Logiq E9; GE Healthcare）配合9 MHz线性探头，在反应性充血条件下测量。微血管内皮功能通过皮内微透析技术评估，使用CMA 31线性微透析探针置于左前臂腹侧，结合激光多普勒血流仪（moorVMS-LDF2; Moor instruments）测量皮肤微血管对局部给药药理学制剂的内皮依赖性反应。乙酰胆碱剂量-反应试验在对照（乳酸林格液）和15 mM L-NAME（一氧化氮合酶抑制剂）位点进行；内皮素-1剂量-反应试验在对照、300 nM BQ-788（ET_BR拮抗剂）和500 nM BQ-123（ET_AR拮抗剂）位点进行。所有方案经爱荷华大学机构审查委员会批准（IRB# 202203433和#202303799）及美国食品药品监督管理局批准（IND# 124,294），并在ClinicalTrials.gov注册（NCT05653973）。

四、研究结果

4.1 参与者特征

三组在年龄、体重指数、体力活动和产次方面无组间差异。未使用低剂量阿司匹林的子痫前期病史组收缩压高于健康对照组，但各组均值均在正常范围内。低剂量阿司匹林使用组匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）评分高于未使用低剂量阿司匹林组，表明睡眠质量较低，且产后时间短于健康对照组。PSQI评分与产后时间显著相关，产后时间越短睡眠质量越低。然而，产后时间与主要血管结局无关联。此外，未使用低剂量阿司匹林组的分娩时胎龄低于健康对照组，而低剂量阿司匹林使用组与健康对照组无差异。

4.2 大血管内皮功能

基线直径、峰值直径和达峰时间在三组间无差异。未使用低剂量阿司匹林组的剪切率曲线下面积（SR_AUC）高于健康对照组和低剂量阿司匹林使用组，峰值剪切率（SR_peak）高于低剂量阿司匹林使用组。未使用低剂量阿司匹林组的绝对血流介导的血管扩张显著低于健康对照组。当以剪切率归一化时，未使用低剂量阿司匹林组的绝对血流介导的血管扩张/峰值剪切率仍显著低于健康对照组和低剂量阿司匹林使用组，而绝对血流介导的血管扩张/剪切率曲线下面积的组间差异不再显著。相对血流介导的血管扩张和血流介导的血管扩张/剪切率曲线下面积无显著组间差异。与绝对血流介导的血管扩张结果一致，未使用低剂量阿司匹林组的相对血流介导的血管扩张/峰值剪切率低于健康对照组和低剂量阿司匹林使用组。此外，未使用低剂量阿司匹林组的缩放血流介导的血管扩张低于健康对照组。低剂量阿司匹林使用组在所有大血管内皮功能指标上与健康对照组均无差异。

4.3 微血管内皮功能——皮肤血管扩张反应

在对照位点，未使用低剂量阿司匹林组对乙酰胆碱10^?3和10^?2 M剂量的内皮依赖性反应低于健康对照组。一氧化氮合酶抑制后各组反应无差异，且所有组在一氧化氮合酶抑制位点的反应均低于对照位点。未使用低剂量阿司匹林组对照位点的峰值皮肤血管传导（cutaneous vascular conductance, CVC）低于健康对照组和低剂量阿司匹林使用组，而一氧化氮合酶抑制位点的峰值皮肤血管传导无组间差异。低剂量阿司匹林使用组与健康对照组之间的乙酰胆碱介导反应无差异。各组基线和最大皮肤血管传导无差异。

4.4 微血管功能——皮肤血管收缩反应

未使用低剂量阿司匹林组的内皮素-1介导血管收缩强于健康对照组，但低剂量阿司匹林使用组与健康对照组或未使用低剂量阿司匹林组之间无差异。急性ET_BR抑制（BQ-788）在健康对照组中增加了内皮素-1介导的收缩，但在两个子痫前期病史组中均无效果。局部ET_AR阻断（BQ-123）在所有组中均阻止了内皮素-1介导的收缩。未使用低剂量阿司匹林组的总内皮素-1介导血管收缩（曲线下面积）大于健康对照组和低剂量阿司匹林使用组。ET_BR或ET_AR抑制后，各组间总内皮素-1介导反应无差异。

五、讨论与结论

血管内皮功能障碍被广泛认为是子痫前期的关键病理生理特征。尽管子痫前期临床症状在产后消退，但子痫前期病史女性的内皮功能障碍持续存在，这很可能推动了这些女性未来心血管疾病发病率的增加。低剂量阿司匹林治疗在妊娠期间可有效延缓高危患者子痫前期发病并降低严重程度，但产前阿司匹林使用是否能减轻子痫前期病史女性产后持续存在的内皮功能障碍此前尚不清楚。

本研究表明，产前低剂量阿司匹林使用与子痫前期病史女性产后母体内皮功能保存相关。大血管内皮功能（通过血流介导的血管扩张评估）在低剂量阿司匹林使用组中得到保存，而在未使用组中降低。值得注意的是，尽管未使用低剂量阿司匹林组的剪切率显著更高，但归一化至峰值剪切率后的血流介导的血管扩张仍低于健康对照组和低剂量阿司匹林使用组，提示产前低剂量阿司匹林可能保存了内皮对剪切力的敏感性。微血管内皮功能结果与大血管一致：低剂量阿司匹林使用组对乙酰胆碱的皮肤血管扩张反应得到保存，而未使用组降低。一氧化氮合酶抑制后无组间差异，表明未使用低剂量阿司匹林组观察到的乙酰胆碱介导反应减弱部分由一氧化氮依赖性血管扩张减少所致。这一观察不太可能反映阿司匹林本身的持续药理学效应，而更可能是产前低剂量阿司匹林通过其在妊娠期间的多效性血管效应减轻了与子痫前期相关的全身血管功能下降，从而在分娩后数年内保留了更好的血管功能。

在内皮素-1介导的血管收缩方面，低剂量阿司匹林使用组与健康对照组之间无差异，而未使用低剂量阿司匹林组表现出比健康对照组更强的内皮素-1介导血管收缩。内皮素-1的血管作用取决于血管平滑肌上ET_AR和ET_BR介导的收缩与内皮上ET_BR介导的扩张之间的平衡。本研究发现ET_BR抑制在健康对照组中增加了内皮素-1介导的血管收缩，但在两个子痫前期病史组中均无效果；ET_AR阻断在所有组中均以相似程度减弱了内皮素-1介导的血管收缩。这些数据表明，产前低剂量阿司匹林暴露与产后内皮素-1介导血管收缩减弱相关，尽管ET_BR介导的缓冲功能可能存在损伤，且两个子痫前期病史组的ET_AR信号未发生改变。

此外，未使用低剂量阿司匹林组的分娩时胎龄显著低于健康对照组，而低剂量阿司匹林使用组与健康对照组无差异，这与大型队列研究一致，表明产前低剂量阿司匹林与较晚的分娩胎龄相关。这在临床上具有重要意义，因为人群数据显示早产子痫前期女性比足月分娩子痫前期女性具有更高的长期心血管疾病死亡风险。

本研究的局限性包括：作为观察性研究，不能排除结果部分由低剂量阿司匹林使用组与未使用组之间子痫前期病理生理差异所致；小样本量无法进一步检验早发型与晚发型表型或严重特征存在与否对主要结局的作用；低剂量阿司匹林使用组睡眠质量较低且产后时间较短，但将两者作为协变量纳入后主要血管结局保持不变。此外，由于阿司匹林在妊娠期间是推荐而非处方给药，研究未控制阿司匹林启动时机和剂量，依赖参与者自我报告和临床记录。

结论：子痫前期病史女性尽管分娩后临床症状消退，仍存在持续性内皮功能障碍，这是心血管疾病发病率和死亡率的预测因子。产前低剂量阿司匹林被推荐用于子痫前期高危女性。本研究数据显示，使用低剂量阿司匹林的子痫前期病史女性尽管仍发生了子痫前期，但产后血管内皮功能得到保存。此外，低剂量阿司匹林使用组未表现出未使用组观察到的增强的内皮素-1介导血管收缩。这些发现提示，产前低剂量阿司匹林可能减轻子痫前期病史女性产后持续存在的内皮功能障碍。低剂量阿司匹林使用组保存的血管功能是否与慢性心血管疾病风险降低相关，仍有待确定。