《Nature Medicine》：Performance of a multi-cancer early detection test in the randomized controlled NHS-Galleri trial
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NHS-Galleri试验是一项在常规诊疗基础上追加多癌种早筛（multi-cancer early detection, MCED）检测的随机对照试验。研究人员在别处报道，干预组相比对照组降低Ⅲ/Ⅳ期癌症诊断发生率的主要终点未达成。本文报告干预组可评估受试者
NHS-Galleri试验是一项在常规诊疗基础上追加多癌种早筛（multi-cancer early detection, MCED）检测的随机对照试验。研究人员在别处报道，干预组相比对照组降低Ⅲ/Ⅳ期癌症诊断发生率的主要终点未达成。本文报告干预组可评估受试者三轮年度筛查中预设次要检测性能终点。分析为描述性，无假设检验。50—77岁受试者N=142,250，按1:1随机分入MCED组与对照组。MCED组阳性者经英国国家医疗服务体系（National Health Service, NHS）常规路径进一步检查，转诊参考预测癌症信号起源（cancer signal origin, CSO）。第1—3轮阳性结果分别为722/70,325（1.03%）、518/64,498（0.80%）、561/62,323（0.90%）。合计937例MCED检出的原发癌。各轮癌症检出率0.60%、0.40%、0.41%；阳性预测值（positive predictive value, PPV）58.0%、50.4%、45.8%；阴性预测值（negative predictive value, NPV）98.98%、98.90%、98.86%。特异性99.50%—99.60%；时段灵敏度（episode sensitivity）全癌26.7%—37.2%，12种预设癌型47.6%—63.4%；CSO准确率91.1%—93.6%。上述数据揭示MCED检测在NHS人群筛查中的性能特征。ClinicalTrials.gov: NCT05611632；ISRCTN: ISRCTN91431511。
研究背景方面，当前癌症筛查仅覆盖乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌及高危人群肺癌等少数癌种，英格兰约6%、美国约14%癌症经指南推荐人群筛查发现，多数癌种缺乏筛查手段。单癌种筛查普遍推广受个体癌种低患病率、假阳性累积、成本高、物流复杂和候选技术不足限制。基于血液的多癌种早筛（MCED）检测通过一次采血检测共同信号，可在维持低假阳性率同时筛查多种癌症，其中Galleri（GRAIL Inc.）利用外周血细胞游离DNA（cell-free DNA, cfDNA）肿瘤甲基化模式判断癌症信号并预测癌症信号起源（CSO）以指导诊断。此前病例对照、前瞻性与真实世界研究已显示该检测性能，但尚缺英国国家医疗服务体系（NHS）环境下随机对照多轮筛查性能证据。NHS-Galleri试验由此开展，以评估MCED检测加入常规诊疗后的临床效用与检测性能。研究人员通过142,250名50—77岁受试者1:1随机、三轮年度筛查设计，得出主要终点（干预组相对对照组Ⅲ/Ⅳ期癌症发生率下降）未达成，但MCED检测在NHS场景中表现出高特异性、可接受PPV、较高CSO准确率和部分癌种较高时段灵敏度的结论。该文作为试验检测性能报告，对理解血液MCED检测嵌入公立医疗体系具有方法学与卫生服务意义，论文发表于《Nature Medicine》。
关键技术方法上，研究人员依托英格兰八地NHS Cancer Alliance，从NHS数据集与全科医生记录邀请50—77岁无症状人群，排除近3年浸润癌或血液系统恶性肿瘤等对象；入组后1:1随机至干预组（Galleri检测cfDNA甲基化）或对照组（血样留存），三轮约12个月间隔采血；阳性者按预测CSO经NHS紧急疑似癌转诊路径评估；癌症诊断、分期与生存通过英格兰国家癌症登记与分析服务（National Cancer Registration and Analysis Service, NCRAS）被动随访确认；性能分析采用可评估干预组人群，指标含癌症信号检出率、PPV、NPV、特异性、时段灵敏度与CSO1/CSO2准确率，并进行年龄、性别、吸烟史、既往癌史等亚组与复发癌敏感性分析。
研究结果部分，Trial endpoints小节说明主要终点为干预组相对对照组Ⅲ/Ⅳ期癌症发病率下降未达成，本文报告预设次要MCED检测性能终点及相关探索终点。Participant characteristics小节显示142,250人随机，干预组可评估者第1轮70,325、第2轮64,498、第3轮62,323；人群年龄中位66岁，女性占50.2%，白人占93.6%，较贫困五分位占比更高，保留率高，结论为该队列可代表英格兰同年龄段人群用于性能评价。MCED test results, outcomes and performance小节通过三轮结果得出：第1轮癌症信号检出1.03%、PPV 58.0%、特异性99.56%、NPV 98.98%、全癌时段灵敏度37.2%，12种预设癌型63.4%；第2、3轮PPV降至50.4%与45.8%，时段灵敏度降至27.1%与26.7%，但特异性仍99.60%与99.50%；说明首轮为患病池筛查，后续为发病轮，灵敏度与PPV自然下降而特异性稳定。Diagnosed cancer stage and type小节表明937例MCED检出癌中68.9%为12种致死主导癌型，39.1%为Ⅰ—Ⅱ期、68.3%为Ⅰ—Ⅲ期，多数属英国无推荐筛查的癌种，说明MCED可补足现有单癌筛查空白。Exploratory analyses小节通过把复发癌重新归类为真阳性，使有既往癌史者PPV由34.9%升至50.4%；首轮假阳性者后续轮次17.8%确诊癌且多数与初始CSO一致，说明部分“假阳性”实为领先时间下的早期信号。
讨论部分总结称，NHS-Galleri是MCED检测叠加标准照护、跨多轮年度筛查且保留率高的随机试验；其首轮性能与北美PATHFINDER 2相近，聚合PPV 52.0%高于英格兰紧急转诊确诊率6%，假阳性率0.45%低于单癌筛查；CSO1/CSO2准确率超91%与84%，可引导诊断。性能在年龄、性别、族裔、贫困指数、教育、既往癌史（计入复发后）中大致一致，老年、男性、吸烟者与既往癌史者癌症检出更高但绝对假阳性仍低。首发轮与后续轮差异符合患病率池与发病池规律。局限含新冠期诊断强度影响、NCRAS仅记原发癌、12个月随访、未系统采集个人筛查参与、时段灵敏度非绝对灵敏度。更长随访与对照组储存血 retrospectively 检测有助判断死亡率影响。结论可译为：总体而言，本文数据刻画了MCED检测在英格兰NHS中三轮年度筛查及亚组中的性能，为该类MCED检测在适用人群中的临床证据体系提供补充。
