《Prostate International》：Association of antidiabetic drugs and hemoglobin A1c with prostate cancer incidence in Japanese men with type 2 diabetes mellitus: a claims-based cohort study
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背景：关于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）、抗糖尿病药物与前列腺癌（prostate cancer, PCa）发病率之间的关联证据仍不一致。本研究旨在探讨日本T2DM男性患者中二甲双胍（metformin）使用、二肽基
背景：关于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）、抗糖尿病药物与前列腺癌（prostate cancer, PCa）发病率之间的关联证据仍不一致。本研究旨在探讨日本T2DM男性患者中二甲双胍（metformin）使用、二肽基肽酶-4抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, DPP4I）使用及血糖状态与PCa发病率的关联。
方法：研究人员利用医保数据开展了一项队列研究。将2009年12月至2019年12月期间年龄≥40岁的新诊断T2DM男性患者分为二甲双胍组（n=9,537）、DPP4I组（n=20,994）和其他治疗组（n=12,973）。采用Cox回归和倾向性评分匹配（propensity score matching）估算风险比（hazard ratios, HRs）及其95%置信区间（confidence intervals, CIs）。
结果：在43,504例患者中，二甲双胍组、DPP4I组和其他治疗组的PCa发病率分别为每100,000人年147.0例、193.4例和179.7例。二甲双胍使用（HR, 0.91; 95% CI, 0.65–1.28; P=0.58）和DPP4I使用（HR, 0.91; 95% CI, 0.70–1.20; P=0.51）均与PCa发病率无独立关联。年龄增长与较高的PCa发病率相关（HR, 1.16; 95% CI, 1.14–1.19; P<0.001），而较高的糖化血红蛋白（hemoglobin A1c, HbA1c）水平与较低的记录PCa发病率相关（每增加1%，HR为0.90; 95% CI, 0.82–0.99; P=0.027）。经倾向性评分匹配后，HbA1c<8.0%的患者PCa发病率高于HbA1c≥8.0%的患者（HR, 1.49; 95% CI, 1.07–2.08; P=0.02）。
结论：抗糖尿病药物类别与PCa发病率无关联；在解释基于医保数据的估计值时，应考虑血糖状态和癌症检测模式。
研究背景与目的
前列腺癌（prostate cancer, PCa）在日本男性中的发病率自2019年起已成为最常见的恶性肿瘤，其持续上升被认为与饮食西化相关的肥胖流行有关。因此，PCa的预防成为重要的公共卫生议题。大型队列研究和荟萃分析曾评估阿司匹林、他汀类药物及非甾体抗炎药等常用药物的潜在抗肿瘤效应，但多数研究未显示这些药物对PCa发病率有明确的化学预防作用。
2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是与饮食和代谢因素相关的常见慢性病。多项研究报告了T2DM、抗糖尿病药物与PCa发病率之间的关联，但结果相互矛盾，关系仍存争议。二甲双胍（metformin）作为广泛使用的T2DM治疗药物，实验研究显示其可通过激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶及影响癌症干细胞来抑制肿瘤生长，但在临床研究中，其对PCa发病率和肿瘤进展的抑制作用并不一致且尚无定论。近年来，用于T2DM肠促胰素治疗的二肽基肽酶-4抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, DPP4I）被报道可降低PCa发病率，但也有实验提示其可能促进癌症生长和转移。目前，关于DPP4I使用与PCa发病率关联的证据尚不充分。
本研究的首要目标是依据初始治疗方案（二甲双胍、DPP4I或其他抗糖尿病药物），比较日本新诊断T2DM男性患者在医保索赔记录中的PCa发病率。次要目标则是评估血糖状态，特别是糖化血红蛋白（hemoglobin A1c, HbA1c）水平与记录PCa发病率之间的关联。研究人员利用日本医保数据库来达成上述目标。
研究方法与技术路线
这是一项回顾性队列研究，数据来源于日本JMDC公司管理的医保数据库，该库包含纵向的参保、住院、门诊、药房及健康体检数据，截至2020年6月约涵盖980万参保者（约占当时日本人口的8%），主要来自大中型企业员工及其家属，对75岁以上老年人、个体经营者等群体代表性不足。研究纳入2009年12月至2019年12月间新诊断T2DM且年龄≥40岁的男性患者，根据初始抗糖尿病治疗方案分为二甲双胍组（Met组，n=9,537）、DPP4I组（n=20,994）及其他药物治疗组（Others组，n=12,973）。入组前设置1年回溯期，排除在此期间已有T2DM或PCa诊断记录的患者。索引日期定义为合格治疗方案处方超过1年后符合资格之日，结局随访自此开始。暴露定义期内同时接受二甲双胍和DPP4I或任何多种抗糖尿病方案的患者被排除。终点为首次医保记录PCa诊断（采用国际疾病分类第十版编码C61），随访至PCa诊断、失去保险资格或2023年3月。协变量包括年龄、体重指数（body mass index, BMI）、HbA1c、高血压、阿司匹林、他汀类和胰岛素使用、吸烟状况、饮酒及随访时间。统计分析采用Cox回归计算风险比（hazard ratios, HRs）及95%置信区间（confidence intervals, CIs），并通过倾向性评分匹配（propensity score matching）进行敏感性分析，匹配采用贪婪最近邻1:1无放回法，卡钳值设为0.8个logit倾向评分标准差，标准化均值差低于0.1视为平衡可接受。
研究结果
三组比较与Cox回归分析
在43,504例患者中，Met组、DPP4I组和Others组分别占21.9%、48.3%和29.8%。DPP4I组中位年龄最高（54岁，P<0.001），Others组胰岛素使用率最高（9.2%，P<0.001）。三组PCa发病率分别为每100,000人年147.0例、193.4例和179.7例。对数秩检验显示累积发病率曲线间差异显著（P<0.001）。多变量分析中，二甲双胍使用（HR 0.91, 95%CI 0.65–1.28; P=0.58）和DPP4I使用（HR 0.91, 95%CI 0.70–1.20; P=0.51）均与PCa发病率无显著关联。年龄与PCa发病率呈正相关（HR 1.16, 95%CI 1.14–1.19; P<0.001），而HbA1c水平与PCa发病率呈负相关（每增加1%，HR 0.90, 95%CI 0.82–0.99; P=0.027）。
HbA1c亚组分析
研究人员进一步按HbA1c水平将患者分为<7.0%、7.0%至<8.0%和≥8.0%三组进行分析。对数秩检验显示三组累积PCa发病率存在显著差异（P<0.001）：HbA1c<7.0%组与7.0%至<8.0%组发病率相似，而HbA1c≥8.0%组发病率明显更低。为进行二元敏感性分析，以8.0%为界将患者分为两组并进行倾向性评分匹配。匹配前，HbA1c≥8.0%组PCa发病率显著低于<8.0%组（每100,000人年100.4例 vs. 186.3例；P<0.001）。匹配后，相应发病率分别为每100,000人年104.0例和154.9例，HbA1c<8.0%组风险仍较高（HR 1.49, 95%CI 1.07–2.08; P=0.02）。所有匹配后协变量的标准化均值差均<0.1，表明测量基线特征达到可接受的平衡。
讨论与结论
讨论
在本研究中，主要分析发现调整临床协变量后，二甲双胍和DPP4I的使用均与记录PCa发病率无独立关联。而次要分析显示，较高HbA1c水平与较低记录PCa发病率相关，该关联在倾向性评分匹配分析中仍然存在。这些发现提示，在解释医保数据中的PCa发病率时，血糖状态及PCa检测差异（包括前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen, PSA）检测、泌尿科会诊和活检实施情况）可能比基线抗糖尿病药物类别更为重要。
关于二甲双胍，虽然其在单变量分析中与较低PCa发病率相关（HR 0.73, 95%CI 0.58–0.93; P=0.011），但调整后关联减弱且不再显著。这表明若队列研究未校正血糖状态，可能会得出看似显著的统计学关联。对于DPP4I，尽管单变量分析中其使用与较高PCa发病率相关（HR 1.28, 95%CI 1.06–1.53; P=0.009），但多变量调整后该关联消失，因此不应将其解释为促肿瘤效应的证据。既往一些提示促癌或防癌效应的研究可能也受到背景因素校正不完全、癌症检测差异或时间相关暴露定义（包括永存时间偏倚）的影响。此外，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂在本研究中使用率低于1%，未单独评估。
HbA1c与PCa发病率的反向关联需谨慎解读。先前关于HbA1c与癌症风险的研究结果不一。本研究中，较高HbA1c与较低记录PCa发病率相关，HbA1c≥8.0%组在匹配前后均有更少的PCa诊断记录。这不应被视为血糖控制不佳可预防PCa的证据，而可能反映糖尿病相关激素或代谢通路变化以及PCa检测差异（如PSA检测频率、泌尿科会诊和活检率）的综合效应。
结论
主要分析显示，在新诊断T2DM的日本男性中，基线二甲双胍和DPP4I使用与医保记录PCa发病率无独立关联。在次要分析中，较高HbA1c与较低记录PCa发病率相关，该关联在倾向性评分匹配后仍然存在。这些结果表明，在解读T2DM患者的PCa风险时，应综合考虑血糖状态、糖尿病相关生物学机制和PCa检测模式。该发现不支持为了预防PCa而改变抗糖尿病药物的选择，并强调未来研究需要纳入PSA检测史、活检信息、癌症分期、糖尿病病程以及随时间变化的用药和HbA1c数据。
