同源重组缺陷肿瘤的双重免疫景观：机制与治疗意义

《Cancer and Metastasis Reviews》：The dual immune landscape of homologous recombination-deficient tumors: mechanisms and therapeutic implications

　　

同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）是多种恶性肿瘤的主要基因组特征，并为DNA损伤药物和PARP抑制剂提供了治疗依据。除了在基因组不稳定性中的作用外，越来越多的证据表明HRD还重塑肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）。然而，HRD的免疫后果并非一致的刺激性的。HRD相关肿瘤可能表现出DNA损伤驱动的先天免疫激活、干扰素信号增强和抗原提呈增强，同时发展出适应性免疫逃逸程序，包括T细胞功能障碍、髓系细胞和调节性T细胞募集、基质重塑以及免疫浸润的血管屏障。在本综述中，研究人员总结了当前将HRD与跨肿瘤类型的免疫激活和免疫抑制联系起来的证据，并提出了一个双重免疫框架来理解HRD相关的TME重塑。研究人员进一步讨论了为何仅凭HRD不足以预测免疫检查点阻断的反应，并强调了将DNA损伤反应靶向治疗与免疫和基质调节相结合的新兴治疗策略。

1 Background
同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）是多种恶性肿瘤的重要基因组特征，源于同源重组修复关键组件缺陷，导致细胞依赖易错修复机制，促进基因组不稳定和癌症发生。HRD常见于高级别浆液性卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌等，对DNA损伤剂和PARP抑制剂敏感，但易产生耐药。HRD肿瘤的肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）发生显著变化，免疫原性核酸通过cGAS–STING等通路激活免疫，同时肿瘤也发展出免疫逃逸机制。本综述提出双重免疫框架以理解HRD相关TME重塑。

2 A dual immune framework of HRD-associated TME remodeling
HRD肿瘤常表现出双重免疫表型：一方面显示免疫激活特征，如免疫浸润增加和肿瘤反应性免疫群体富集；另一方面发展出抵消持续DNA损伤信号的免疫逃逸机制。因此，HRD相关TME应视为DNA损伤驱动的免疫激活与代偿性免疫抑制之间的动态平衡。

3 Immunogenic nucleic acids drive immune activation in HRD-Associated TME
HRD肿瘤因BRCA1、BRCA2、RAD51等基因缺陷，通过DSB修复缺陷、复制叉保护受损和R-loop异常积累产生胞质dsDNA、微核DNA和RNA-DNA杂交体。这些免疫原性核酸激活cGAS–STING通路，诱导I型干扰素产生，促进Batf3⁺树突状细胞成熟、NK细胞毒性和巨噬细胞促炎极化，进而增强抗原提呈和CD8⁺ T细胞介导的杀伤。多组学研究表明HRD肿瘤整体呈免疫活跃表型，BRCA2缺陷较BRCA1缺陷表现出更强的免疫特征。

4 Persistent DNA damage and the immunoregulatory roles of HRD-associated genes contribute to immune evasion in HRD tumors
持续未修复的DNA损伤可驱动代偿性免疫抑制。机制包括T细胞内在缺陷（如BRCA1缺失影响T细胞发育）和肿瘤细胞驱动的TME重塑，后者涉及直接抑制T细胞功能、招募免疫抑制细胞、CAF重塑和血管屏障。

4.1 Suppressing T-cell functions directly
4.1.1 Interfering with the development and differentiation of T-cells
BRCA1缺失可损害胸腺细胞发育，导致CD8⁺ T细胞数量减少、耗竭增加、细胞毒性下降，并减少记忆T细胞。机制上，BRCA1调控转录因子TCF1的表达，BRCA1双等位缺失导致CD8⁺ T细胞中TCF1显著降低。

4.1.2 Inhibiting T-cell activation by interfering with antigen presentation
HRD肿瘤可通过HLA基因改变（如HLA杂合性丢失）损害抗原提呈，导致T细胞识别受损。MYC过表达抑制IFN信号基因转录，慢性IFN信号可诱导MHC-II表达以促进Treg扩增。

4.1.3 Inhibiting the cytotoxic effect of effective CD8+ T cells
HRD肿瘤通过上调GPX4抵抗铁死亡，从而逃避CD8⁺ T细胞杀伤。BRCA1缺陷损害GPX4降解，使其积累。HRD还上调免疫检查点分子（如PD-L1、B7-H3），部分通过JAK–STAT–IRF1信号或CD8⁺ T细胞来源的IFNγ。

4.2 Promoting the recruitment and activation of immunosuppressive immune cells
HRD可促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向M2样极化，如BRCA1-IRIS通过NF-κB招募TAM并诱导M2表型。BRCA1缺陷组织中S100A9–CXCL12信号促进髓系来源抑制细胞（MDSC）扩增。cGAS–STING持续激活或BAP1突变可增强Treg招募。VEGFA和IL-6上调也促进免疫抑制细胞积累。

4.3 Interactions with CAFs to facilitate immune evasion
癌症相关成纤维细胞（CAF）存在异质性。BRCA1突变肿瘤中炎症性CAF（iCAF）比例较高，而HRD卵巢癌中基因组不稳定激活STING，诱导Wnt依赖的POSTN⁺肌成纤维细胞CAF（myCAF），该亚群促进Treg富集和CD8⁺ T细胞耗竭。

4.4 Utilizing endothelial cells to restrict T-cell infiltration into the tumor core
HRD肿瘤中VEGFA表达升高，机制包括BRCA1丢失解除对VEGFA转录的抑制以及STING持续激活。高VEGFA促进异常血管生成，抑制CD8⁺ T细胞浸润。

5 Therapeutic implications: exploiting and overcoming the dual immune state of HRD tumors
治疗策略可分为三类：增强免疫原性核酸积累的DNA损伤药物、逆转免疫抑制的免疫或微环境靶向疗法，以及整合两者的联合策略。

5.1 Inducing DNA damage to enhance the accumulation of immunogenic nucleic acids in HRD tumors
PARP抑制剂通过合成致死发挥治疗作用，其疗效依赖于cGAS–STING通路介导的抗肿瘤免疫。增加免疫原性核酸积累的策略包括抑制HR相关基因表达、破坏HR过程、靶向替代修复通路和干扰细胞周期。

5.1.1 Suppression of HR-related gene expression
PRMT5抑制剂下调BRCA1/2表达，激活先天免疫并增强T细胞招募；细胞内PD-L1作为RNA结合蛋白稳定HR转录本，靶向其可增强PARP敏感性；代谢物如GDP-M促进BRCA2降解，与PARP抑制剂协同激活STING免疫。

5.1.2 Disruption of the homologous recombination process
ARID1A缺失导致DSB修复缺陷并激活cGAS–STING；SETD2突变导致H3K36me3丢失，引发DNA损伤和转座子表达；NR1D1结合DSB位点限制BRCA1招募，促进胞质DNA积累和IFN反应。

5.1.3 Targeting alternative DNA repair pathways
POLQ是HRD癌症的主要代偿修复途径。POLQ抑制剂（如novobiocin）可诱导微核形成，激活cGAS–STING，增强CD8⁺ T细胞浸润，并克服PARP耐药，已进入早期临床试验。

5.1.4 Interference with cell cycle progression
RB1缺失与HRD相关，可增强cGAS–STING信号和CD8⁺ T细胞浸润，但RB1主要作为生物标志物。CDC7、ATR和WEE1抑制剂加剧复制应激，与PARP抑制剂联合增强抗肿瘤免疫。

5.2 Targeting the immunosuppressive TME caused by impaired adaptive immunity
免疫检查点阻断（ICB）在部分HRD肿瘤中有效，但并非所有HRD肿瘤均应答。BRCA1/2突变或HRD不一定增强ICB疗效。联合生物标志物如BRCA2改变、TMB、CXCL10表达或IL-6调节可能有助于预测反应。

5.3 Combining DNA damage therapy with immune or stromal modulation
PARP抑制剂通过多种机制调节免疫，如激活cGAS–STING、增强DC信号、重塑巨噬细胞–T细胞相互作用，为联合策略提供依据。

5.3.1 PARPi combined with ICB
临床前研究显示PARPi联合PD-L1/PD-1阻断在BRCA1缺陷卵巢癌中增效。早期临床研究观察到一定活性，但随机试验（如ANITA、FIR