《Cardiology and Therapy》：Comparative Effectiveness of TTR Stabilizers for the Treatment of ATTR-CM Using Real-World Evidence
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转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的进展可导致充血症状加重，需进行利尿剂强化（DI）、发生心力衰竭相关住院（HFH）甚至死亡。阿科拉米迪斯（acoramidis）与塔法米迪斯（tafamidis）均已获批用于ATTR-CM治疗，但尚缺乏头对头临床
转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的进展可导致充血症状加重，需进行利尿剂强化（DI）、发生心力衰竭相关住院（HFH）甚至死亡。阿科拉米迪斯（acoramidis）与塔法米迪斯（tafamidis）均已获批用于ATTR-CM治疗，但尚缺乏头对头临床试验证据。研究人员基于真实世界数据，评估了新接受治疗ATTR-CM患者中阿科拉米迪斯与塔法米迪斯的比较有效性。研究方法为回顾性研究，采用Komodo Healthcare Map?美国索赔数据并经Claritas令牌化处理。纳入标准为：年龄≥18岁，于2024年12月11日至2025年4月30日期间新起始阿科拉米迪斯或塔法米迪斯治疗且至少有1条处方记录（首次处方日期定义为索引日期），索引日期前连续入保≥6个月，排除多发性骨髓瘤、轻链淀粉样变性或接受造血干细胞治疗者，以及既往接受过ATTR-CM治疗者。随访直至退保、死亡、治疗转换或研究结束（2025年7月31日）。研究结局包括DI（口服袢利尿剂起始或等效剂量升级、肠外袢利尿剂使用，或加用噻嗪样利尿剂）以及DI、HFH（住院且任一诊断位置含心力衰竭相关ICD-10-CM诊断代码）与死亡构成的复合终点。倾向评分加权用于平衡基线特征、疾病严重程度、合并症负担及基线用药情况。时间-事件结局采用加权Cox比例风险模型评估。加权后，阿科拉米迪斯组（n = 170）与塔法米迪斯组（加权样本量 = 448）患者具有可比性，平均随访时间分别为139天和143天。DI累积发生率曲线早期即出现分离并持续保持差异。与塔法米迪斯相比，阿科拉米迪斯显著降低DI事件风险43%（11.8% vs. 20.5%；风险比[HR]，0.57；95%置信区间[CI]，0.35–0.92；p = 0.021）。阿科拉米迪斯的复合事件风险亦显著更低，风险降低34%（17.6% vs. 26.4%；HR，0.66；95% CI，0.44–0.99；p = 0.046）。在这项针对新接受治疗患者的首次真实世界比较有效性研究中，阿科拉米迪斯较塔法米迪斯具有显著更低的DI事件及DI、HFH与死亡复合事件风险，提示起始阿科拉米迪斯治疗可能带来更优的临床稳定性。仍需更长随访、更大队列及/或前瞻性临床结局的进一步评估。
论文解读文章
研究背景与目的
转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）是一种由不稳定转甲状腺素蛋白（TTR）形成淀粉样纤维并沉积于心肌所致的浸润性疾病。疾病进展常以需利尿剂治疗的充血症状为起始，继而发生心力衰竭相关住院（HFH），并显著增加死亡风险。门诊利尿剂强化（DI）已被视为疾病进展的早期标志，且与不良临床结局相关。TTR稳定剂塔法米迪斯（tafamidis）于2019年获批，长期是ATTR-CM的唯一治疗药物；2024年获批的阿科拉米迪斯（acoramidis）可实现≥90%的近完全TTR稳定化。两种稳定剂相较安慰剂均能降低死亡与心血管相关住院风险，但两者之间缺乏头对头随机对照试验。在此背景下，真实世界比较有效性数据对于指导临床治疗决策、优化患者结局具有重要价值。本研究旨在利用真实世界数据，评估新接受治疗的ATTR-CM患者中阿科拉米迪斯与塔法米迪斯的比较有效性，以DI作为早期且有临床意义的结局指标，并联合DI、HFH与死亡构成复合终点。
研究设计与方法
研究人员开展了一项回顾性纵向新用药者、活性对照索赔队列分析，数据来源于美国Komodo Healthcare Map?，阿科拉米迪斯处方数据经Claritas（一家整合专科药房与阿科拉米迪斯生产商中心处方数据的数据聚合机构）通过Datavant令牌进行令牌化处理。纳入标准为：年龄≥18岁，在2024年12月11日至2025年4月30日识别期内有至少1条阿科拉米迪斯或塔法米迪斯处方记录，且索引日期（首次处方日期）前连续入保≥6个月。排除标准包括：研究期间任一时刻存在多发性骨髓瘤、轻链淀粉样变性或接受造血干细胞治疗者；索引日期前有塔法米迪斯、阿科拉米迪斯或TTR沉默剂治疗史者；索引日期同时使用超过一种ATTR-CM治疗药物者。随访直至退保、死亡、治疗转换或研究结束（2025年7月31日）。主要结局为DI，定义为口服袢利尿剂起始或等效剂量升级、肠外袢利尿剂使用，或加用噻嗪样利尿剂。次要结局为DI、HFH（住院且任一诊断位置含心力衰竭相关ICD-10-CM诊断代码）与死亡构成的复合终点，并进行了口服袢利尿剂DI的亚分析。统计分析遵循国际药物经济学与结果研究学会（ISPOR）指南。采用倾向评分加权平衡患者人口学与临床特征，倾向评分模型以治疗状态（阿科拉米迪斯 vs. 塔法米迪斯）为因变量，纳入基于临床相关性、数据可得性与共线性评估的协变量，包括基线特征、诊断时间、疾病严重程度指标、合并症负担及用药情况（含袢利尿剂）。共线性通过方差膨胀因子评估，高度相关预测变量中保留临床相关性更强且数据更稳健者。预先定义充分平衡为所有协变量绝对标准化均差<0.1。时间-事件结局分别对DI、口服袢利尿剂DI及复合终点采用加权Cox比例风险模型评估，以塔法米迪斯为参照组，使用稳健三明治标准误计算95%置信区间（CI）与p值。比例风险假设通过缩放Schoenfeld残差及图形残差诊断检验。Kaplan–Meier估计用于评估各结局的累积发生率。统计学显著性定义为双侧p<0.05。研究人员还评估了伪造结局（任意骨折、肺炎、尿路感染）以检测残余偏倚，并计算E值以评估未测量混杂的潜在影响。
研究结果
患者队列与基线特征：共175例阿科拉米迪斯新治疗患者与697例塔法米迪斯新治疗患者符合全部纳入/排除标准。倾向评分分布在两组间具有充分共同支持。加权后，阿科拉米迪斯组（n = 170）与塔法米迪斯组（加权样本量 = 448）患者基线特征具有可比性。平均随访时间分别为139天与143天。随访期间，阿科拉米迪斯组8例（4.6%）与塔法米迪斯组54例（7.7%）患者发生治疗转换并被删失。
主要结局——DI事件：DI累积发生率曲线在治疗起始后数周内即出现分离并持续保持差异。加权Cox模型显示，阿科拉米迪斯组DI事件发生率为11.8%，显著低于塔法米迪斯组的20.5%（风险比[HR]，0.57；95% CI，0.35–0.92；E = 2.31；p = 0.021），即阿科拉米迪斯降低DI事件风险43%。口服袢利尿剂DI亚分析中，阿科拉米迪斯组发生率为10.0%，塔法米迪斯组为18.9%（HR，0.52；95% CI，0.31–0.87；E = 2.52；p = 0.014），风险降低48%。
次要结局——复合终点：复合终点（DI、HFH与死亡）累积发生率曲线同样早期分离并持续维持差异。阿科拉米迪斯组复合事件发生率为17.6%，显著低于塔法米迪斯组的26.4%（HR，0.66；95% CI，0.44–0.99；E = 2.00；p = 0.046），风险降低34%。加权人群中，HFH发生率在阿科拉米迪斯组为10.6%，塔法米迪斯组为12.3%（HR，0.90；95% CI，0.53–1.55；p = 0.71）；死亡率分别为1.2%与2.3%（HR，0.52；95% CI，0.11–2.42；p = 0.41），两项差异均未达统计学显著性，但趋势有利于阿科拉米迪斯。所有伪造结局均无统计学显著性，未检测到残余偏倚。
讨论与结论
这是首项针对新接受TTR稳定剂治疗的ATTR-CM患者的稳健真实世界比较有效性研究。阿科拉米迪斯较塔法米迪斯显著降低DI事件风险43%及复合终点（DI、HFH、死亡）风险34%，累积发生率曲线早期分离并持续维持。DI事件风险的更大降幅提示阿科拉米迪斯起始治疗带来更早且更优的临床稳定性。HFH降低趋势支持这一解释，因为ATTR-CM患者常因功能衰退与反复失稳而住院，且住院与死亡风险升高相关。虽然DI可能受临床医生决策等主观因素影响，但纳入HFH与死亡的复合终点同样有利于阿科拉米迪斯，为DI结果提供了额外临床背景支持。本研究的优势包括新用药者活性对照设计、全国性索赔数据与中心数据的独特令牌化整合、预先指定的临床意义明确的结局、纳入肠外袢利尿剂或口服噻嗪样利尿剂以全面评估DI、通过加权进行混杂校正，以及多项未检测到偏倚的伪造结局。真实世界数据包含较大多数ATTR-CM试验更高比例的代表不足人群（尤其黑人与女性患者）。研究局限性包括：索赔数据无法捕获的临床信息缺失（如衰弱状态、纽约心脏协会分级、纤维化程度、N末端前脑钠肽、估算肾小球滤过率、肌钙蛋白、超声心动图参数、基因型、处方原因等）、加权后仍可能存在残余混杂、心脏事件缺乏裁定，以及因阿科拉米迪斯于2024年11月22日获批导致的有限随访时间（最长约8个月）。此外，治疗转换导致的删失可能构成信息性删失并引入偏倚，但该偏倚有利于塔法米迪斯组，因为塔法米迪斯组因转换治疗而删失的比例更高（7.7% vs. 4.6%），可能反映临床不稳定或缺乏疾病控制感知，这使塔法米迪斯组保留了更多临床稳定患者，预期缩小组间差异并导致阿科拉米迪斯治疗效应的保守估计。塔法米迪斯更高的转换率与阿科拉米迪斯起始治疗后临床稳定性改善的核心发现一致。研究结论为：在这项首次真实世界比较有效性研究中，阿科拉米迪斯较塔法米迪斯显著降低DI风险及DI、HFH与死亡复合终点风险，可为新诊断患者的治疗选择提供参考，并可能支持从塔法米迪斯转换至阿科拉米迪斯以预防临床事件。仍需更长随访与更大队列的进一步研究验证。
