《Spektrum der Augenheilkunde》：Stargardt disease: clinical studies over the past 5 years—a systematic review
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背景：Stargardt病1型（STGD1）是欧洲最常见的青少年黄斑变性，也是导致儿童和劳动年龄成年人视力损伤和失明的主要原因之一。目前尚无获批的STGD1治疗方法，但包括药物治疗、基因治疗、神经保护和干细胞治疗在内的多种治疗策略正在临床研究和试验中。本综述回
背景：Stargardt病1型（STGD1）是欧洲最常见的青少年黄斑变性，也是导致儿童和劳动年龄成年人视力损伤和失明的主要原因之一。目前尚无获批的STGD1治疗方法，但包括药物治疗、基因治疗、神经保护和干细胞治疗在内的多种治疗策略正在临床研究和试验中。本综述回顾了STGD1新兴疗法的当前进展。
方法：本系统综述基于PRISMA-P清单，使用多个科学数据库。仅纳入病例系列和（非）随机临床研究，排除临床前和基础科学研究。所有纳入研究均使用Cochrane协作网的ROBINS-I工具和TREND检查表进行个体化偏倚风险评估。
结果：初步检索共识别出314条记录，其中PubMed 72条、Embase 96条、Cochrane图书馆41条、Google Scholar 68条、Epistemonikos 37条。去除重复后，按照预设的PICO标准筛选标题、摘要和全文：人群为经遗传学和临床确诊的STGD1患者；干预措施包括基因治疗、药物干预、干细胞治疗和神经保护；对照设置与研究设计相匹配，如安慰剂、对侧眼、自然病程或历史队列；结局指标包括结构性进展（通过眼底自发荧光和光学相干断层扫描评估）、功能性结局及安全性。符合标准的研究共6项并均纳入分析。其中1项研究基因治疗药物SAR422459，1项评估药物emixustat，3项评估基于干细胞的视网膜色素上皮移植，1项评估藏红花补充剂的神经保护作用。
结论：尽管STGD1仍然具有挑战性，但本综述中的新疗法已在临床试验中显示出潜力。正在进行的方法旨在优化基于干细胞的视网膜色素上皮细胞使用、改进大基因ABCA4的递送方法，并探索CRISPR等基因组编辑技术以纠正ABCA4突变，尽管脱靶效应和DNA修复错误等挑战仍然存在。药物策略则侧重于优化剂量以达到安全性和有效性。随着更大规模队列的进一步研究和长期评估，有效疗法的前景值得期待。
引言
Stargardt病1型（STGD1）于1909年由德国眼科医生Karl Stargardt首次描述，是最常见的遗传性青少年黄斑变性，患病率估计为1/8000至1/10000。该病主要累及黄斑区，呈常染色体隐性遗传，绝大多数由ATP结合盒亚家族A成员4基因（ABCA4）突变引起。ABCA4基因编码一种大的跨膜蛋白，表达于光感受器外节盘膜，其功能是转运视网膜类维生素A加合物，防止毒性双维甲酸化合物蓄积。功能缺失时，A2E等毒性双维甲酸在视网膜色素上皮（RPE）中积聚，形成脂褐素，导致RPE细胞溶解体功能障碍、氧化应激和凋亡，继而引发光感受器变性，最终形成黄斑区地图状萎缩。STGD1的诊断依赖于临床表现、家族史和多模态影像，尤其是眼底自发荧光（FAF）。当前尚无获批治疗方法，患者管理主要为支持性措施，包括低视力辅助、遗传咨询和避免高剂量维生素A补充。不同治疗策略对应不同的疾病阶段：疾病早期以基因治疗、药物干预和神经保护为主，晚期则涉及干细胞替代和视网膜假体等视力恢复策略。
材料与方法
本系统综述依据系统综述与荟萃分析优先报告条目（PRISMA-P）指南进行，检索数据库包括PubMed、Cochrane图书馆、Embase、Google Scholar和Epistemonikos。检索词组合STGD1术语（如“Stargardt disease”“STGD1”“ABCA4”）与干预术语（“基因治疗”“干细胞治疗”“药物治疗”“神经保护”“临床试验”），使用布尔运算符连接。纳入2019至2024年间发表的同行评审人类干预研究，设计类型包括病例系列和（非）随机临床研究，语言限为英文或德文。排除临床前研究、病例报告、综述、会议摘要、社论及未发表研究。采用PICO框架构建研究问题：人群为临床和/或遗传学确诊的STGD1患者；干预涵盖基因治疗、干细胞治疗、药物治疗和神经保护；对照可为安慰剂、对侧眼、自然病程或历史队列；结局包括结构性、功能性及安全性指标。两名评审员独立使用非随机干预研究偏倚风险评估工具（ROBINS-I）和加强非随机研究报告质量检查表（TREND）进行方法学质量评估。
结果
初步检索共获得314条记录，经去重和按PICO标准筛选后共纳入6项研究。其中1项评估基因治疗药物SAR422459，1项研究药物emixustat，3项研究干细胞来源的RPE移植，1项研究藏红花补充剂的神经保护作用。
基因治疗：SAR422459是基于马传染性贫血病毒（EIAV）的慢病毒载体，携带人ABCA4基因。一项I/IIa期开放标签、剂量递增试验（NCT01367444）报告了22例患者3年安全性随访结果。视网膜下注射过程总体耐受良好，仅发生1例与治疗相关的慢性高眼压严重不良事件。27%的治疗眼在FAF上显示RPE萎缩较对侧眼加重，但未见与基因治疗相关的临床显著视功能变化，提示该疗法安全性良好。
药物治疗：盐酸emixustat是一种口服RPE65抑制剂，通过阻断视觉周期中全反式视黄酯转化为11-顺式视黄醇，减少A2E等毒性副产物的生成。一项II期研究纳入23例患者，分别接受2.5、5或10 mg/d治疗1个月。10 mg剂量使光漂白后视杆细胞ERG b波恢复率平均抑制91.9%，5 mg剂量抑制52.2%，2.5 mg无显著作用。观察到剂量相关且可逆的副作用，包括暗适应延迟、红视和视力模糊，证实药物具有良好的生物活性和耐受性。
干细胞治疗：2020年一项韩国I期临床试验报告了3例晚期STGD1患者接受hESC-RPE细胞视网膜下移植后3年随访结果。治疗安全，无严重不良事件、肿瘤形成或免疫排斥。1例患者BCVA提高19个ETDRS字母，另2例维持稳定。中国一项I期临床试验纳入7例早期STGD1患者，单眼视网膜下注射1×10?个hESC-RPE细胞，随访5年。治疗安全性良好，无严重不良事件；5例治疗眼在5年后维持视力稳定，2例下降至基线以下。巴西一项I期研究对12例患者行hESC-RPE移植并随访1年，手术均成功，无免疫排斥或异常炎症，治疗眼BCVA呈非显著性改善趋势，对侧眼继续缓慢下降。
神经保护：一项安慰剂对照交叉试验纳入31例ABC A4相关STGD1患者，口服藏红花20 mg/d或安慰剂各6个月。藏红花组fERG振幅稳定，安慰剂组显著下降（平均变化?0.18 log μV，p<0.05）。36个月开放标签延伸期间，22例中15例维持基线视力和fERG反应。FAF病灶在长期随访期间仍在进展。
偏倚评估：利用ROBINS-I工具，基因治疗研究总体偏倚风险为中度至重度，主要源于开放标签和非随机分组；emixustat研究总体偏倚风险为中度，主要限制为样本量小；干细胞移植研究总体偏倚风险为中度至重度，缺乏设盲和对照组；藏红花研究为低至中度偏倚风险，交叉设计较优但样本量仍有限。TREND分析显示，外科干预试验在受试者招募和设盲报告方面完整性不足，而药物试验的报告质量相对较好。所有研究均存在样本量论证不充分的问题。
讨论
评估延缓退化和功能改善的疗效：多数研究证实干预措施的安全性和可行性，但尚无干预显示与预期自然病程相比能一致改善视力或明确延缓结构性进展。当前证据主要处于早期阶段，样本量小、随访时间短、多非设盲。多种干预显示出可测量的生物学或药效学活性，但未转化为一致的功能获益，提示需以基线疾病分期进行队列富集。影像学终点，尤其是FAF和OCT衍生的结构性生物标志物，在STGD1试验中日益重要。FAF量化的萎缩面积及扩大率（如definitely decreased autofluorescence，DDAF）已在ProgStar等大队列自然病程研究中标准化；OCT可量化光感受器完整性（如椭圆体带丢失）并与中心视功能相关。建议采用多模态终点策略，将FAF萎缩指标与微视野计等功能检测相结合，以提高疗效评估的敏感性。
新兴和先进影像终点：STGD1自然病程缓慢且异质，12–24个月试验窗口内以FAF-DDAF扩大率作为主要结构终点较为实用。OCT的正面测量（en face）椭圆体带丢失作为光感受器变化的指标可能较RPE萎缩更具敏感性。定量自发荧光（qAF/qAF8）、自适应光学视锥细胞指标和OCTA血管指标等新兴模式虽有前景，但标准化、可重复性和多中心验证尚不足以作为关键试验的主要终点。
结合疾病异质性和试验设计的整合：STGD1的遗传和临床异质性及治疗机制对疾病阶段的依赖性使试验设计和结果解释复杂化。上游策略（如基因治疗、视觉周期调节）适用于保留光感受器结构的较早期阶段；细胞替代则针对已有明确萎缩的晚期患者，这种分期依赖性可能部分解释有限且变异较大的功能结局。
局限性
证据基础仍以I/II期试验为主，除细胞治疗外多数干预随访时间仅1–2年。各研究干预方式差异大，疗效指标和终点定义不一致，如萎缩面积可通过FAF或en face OCT测量，视力测量使用ETDRS或换算的Snellen视力，微视野计使用也不统一。ProgStar研究为萎缩进展测量提供了参考标准，但结构减慢与功能保全之间的关联尚未直接证实。疾病阶段混杂也影响结局解释，未来需按基线病灶大小进行分层分析。
正在进行的临床试验和未来方向
ALK-001是一种口服氘化维生素A，可通过减缓双维甲酸形成延缓RPE萎缩。TEASE-1随机对照II期研究（n=50）显示，25个月后ALK-001使FAF萎缩生长率较安慰剂显著减缓约21.6%（p<0.001），但BCVA变化两组无显著差异，安全性良好。该药已进入更大规模临床试验阶段。Tinlarebant通过降低血清视黄醇结合蛋白4（RBP4）减少维生素A转运至眼内，以减轻双维甲酸生成。一项开放标签II期试验（n=12，12–18岁）显示42%患者在24个月内无新发萎缩病灶，整体BCVA平均仅下降约5个ETDRS字母，已获FDA突破性疗法认定，正在开展III期DRAGON试验。其他药物治疗包括通过清除既有脂褐素沉积的soraprazan（Remofuscin）、补体C5抑制剂Zimura、二甲双胍的代谢调节策略，以及基于mRNA反式剪接的VG801和双AAV载体递送全长ABCA4的HG005基因替代策略。此外，SpliceBio正在开展一项75例接受基因确诊STGD1患者的观察性自然病程研究，旨在建立更为精确的疾病进展参照基线。
结论
目前尚无获批疗法，但STGD1临床研究已在多个层面取得进展。基因补充疗法受限于ABCA4基因编码序列过大超过标准AAV载体的容量；药物策略侧重于减少毒性双维甲酸蓄积以延缓萎缩进展；干细胞替代策略则试图补偿晚期RPE/光感受器损伤。现有结果确立了安全性和可行性，但尚缺乏确证有效性证据。未来数年的重点是完成III期研究、建立更稳健的临床终点，并在更大队列中确证疗效。若趋势得以延续，眼科医生有望为年轻STGD1患者保留视力——这正是干预最具关键意义的阶段。
