晚期上皮性卵巢癌患者尼拉帕利一线维持治疗的真实世界结局：一项聚焦III期无可见残留病灶（NVRD）亚组的欧洲回顾性队列研究

《ESMO Real World Data and Digital Oncology》：Real-world outcomes in patients with advanced epithelial ovarian cancer receiving niraparib as first-line maintenance: a European retrospective cohort study

　　

背景：在这项真实世界研究中，研究人员评估了患有III期晚期上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer, EOC）且初次肿瘤细胞减灭术（primary cytoreductive surgery, PCS）后无可见残留病灶（no visible residual disease, NVRD）患者（该亚组被III期PRIMA试验排除）的结局。

材料与方法：这项非干预性、回顾性EUROPA研究纳入了2018年10月1日至2023年3月31日期间在法国、德国和意大利启动一线维持治疗（first-line maintenance, 1LM）尼拉帕利单药治疗（索引日期）的晚期（III期或IV期）EOC患者。研究人员在全部患者及III期疾病且PCS后NVRD的患者亚组（III期NVRD亚组）中评估了真实世界至治疗中止时间（real-world time to treatment discontinuation, rwTTD）和真实世界无进展生存期（real-world progression-free survival, rwPFS）。

结果：本研究共186例患者，其中48例纳入III期NVRD亚组。总体队列与III期NVRD亚组的rwTTD中位数（95% CI）分别为10.6（7.8-18.6）个月和26.2（8.9-未达到）个月。总体队列的rwPFS中位数（95% CI）为14.7（10.1-29.3）个月，而III期NVRD亚组未达到。在索引日期后12、24和36个月时，III期NVRD亚组的rwTTD和rwPFS概率均高于总体队列。

结论：在真实世界环境中，III期晚期EOC且PCS后NVRD的患者较总体晚期EOC队列表现出描述性更好的临床结局。在这些患者（PRIMA试验排除的亚组）中使用1LM尼拉帕利似乎与具有临床意义的真实世界结局相关。

上皮性卵巢癌是欧盟第七大常见癌症，也是癌症相关死亡的第五大原因，约66%的患者确诊时已为晚期，其中超过90%为上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer, EOC）。晚期EOC的标准治疗包括初次或间歇性肿瘤细胞减灭术联合全身化疗（可加用贝伐珠单抗），后续进行一线维持治疗（first-line maintenance, 1LM），可根据肿瘤突变状态选择聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（如尼拉帕利、rucaparib或olaparib）、贝伐珠单抗或两者联合。尼拉帕利单药作为1LM获批准主要基于III期PRIMA试验，但该试验仅纳入高进展风险患者，并且排除了III期EOC且初次肿瘤细胞减灭术（primary cytoreductive surgery, PCS）后达到无可见残留病灶（no visible residual disease, NVRD）的亚组。中国开展的III期PRIME试验虽纳入了该亚组并显示获益，美国AR1ZE真实世界研究也提供了相关证据，但欧盟地区针对这一PRIMA试验排除人群的尼拉帕利1LM真实世界数据仍然有限。因此，研究人员启动了EUROPA研究，旨在评估III期EOC且PCS后NVRD患者以及更广泛晚期EOC人群接受尼拉帕利单药1LM的真实世界结局，为临床实践提供欧洲证据。

研究人员开展了一项非干预性、多中心、跨国回顾性队列研究（EUROPA）。研究数据来源于法国、德国和意大利的4个肿瘤治疗中心，这些中心通过IQVIA Oncology Evidence Network识别，从患者电子病历中提取数据，并结合医学笔记和医院/实验室信息系统进行补充整理。研究纳入2018年10月1日至2023年3月31日期间启动尼拉帕利单药1LM的III期或IV期EOC患者，共186例，其中48例（25.8%）为III期NVRD亚组。所有数据均采用标准化通用数据模型提取，并在提取和分析过程中执行多项质量检查以确保准确性和完整性。主要评估指标包括真实世界至治疗中止时间（real-world time to treatment discontinuation, rwTTD）、真实世界至下一次治疗或死亡时间（real-world time to next treatment or death, rwTTNTD）和真实世界无进展生存期（real-world progression-free survival, rwPFS），均采用Kaplan–Meier方法进行描述性分析。所有分析均为描述性，未进行正式统计学比较。

**Patients（患者特征）**

总体队列共186例患者，中位年龄64.0岁，79.0%来自意大利；66.7%为III期疾病，95.2%为高级别浆液性癌。81例（43.5%）仅接受PCS，86例（46.2%）仅接受间歇性肿瘤细胞减灭术，2例接受多次减灭术；在接受手术的169例患者中，142例（84.0%）达到NVRD。BRCA状态方面，96.8%为BRCA野生型，仅有1.6%为BRCA突变；同源重组缺陷（homologous recombination deficiency, HRD）状态检测缺失率较高（78.5%未检测或未知）。大多数患者（85.5%）尼拉帕利起始剂量为200 mg，83.9%的起始剂量符合推荐的个体化起始剂量。III期NVRD亚组共48例，中位年龄60.5岁，较总体队列更年轻；该亚组中体重指数（body mass index, BMI）<25 kg/m²者占81.3%（总体队列为73.1%），基线无高血压者占75.0%（总体队列为61.8%）。总体队列与III期NVRD亚组之间BRCA/HRD联合状态大体相似，提示两组生物标志物特征无明显差异。

**Real-world outcomes（真实世界结局）**

总体队列中位随访时间为19.1个月，III期NVRD亚组为29.8个月。总体队列rwTTD中位数（95% CI）为10.6（7.8-18.6）个月，而III期NVRD亚组为26.2（8.9-未达到）个月。总体队列rwTTNTD中位数为20.3（13.2-31.2）个月，亚组未达到；总体队列rwPFS中位数为14.7（10.1-29.3）个月，亚组同样未达到。在索引日期后12、24和36个月时，III期NVRD亚组的rwTTD、rwTTNTD和rwPFS概率均高于总体队列，例如36个月rwPFS概率在亚组为0.59（95% CI 0.47-0.75），总体队列为0.40（95% CI 0.33-0.49）。单独对意大利患者进行的国家层面分析也呈现一致趋势。

讨论部分指出，既往III期PRIMA试验最终分析显示，接受尼拉帕利1LM的患者中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）为13.8个月，安慰剂组为8.2个月；而纳入III期NVRD患者的中国PRIME试验中，尼拉帕利组中位PFS为24.8个月，安慰剂组为19.2个月。这种差异可能部分归因于PRIMA试验排除了III期PCS后NVRD患者。美国AR1ZE真实世界研究也观察到类似趋势，在III期NVRD亚组中中位rwPFS为25.2个月，而在符合PRIMA排除标准的队列中为10.1个月。此外，PAOLA-1和ICON-7试验的事后分析表明，III期PCS后NVRD患者通常具有更低的疾病进展风险，可能与该人群年龄更轻、合并症更少等有利特征相关，EUROPA研究患者特征也支持这一点。本研究的优势包括队列规模相对较大、中位随访超过1.5年、数据提取标准化并经过多重质量检查；局限性包括HRD检测率低、结果均为描述性、样本集中于意大利且仅覆盖三个欧盟国家，外推需谨慎。

研究结论：在这项包含意大利、法国和德国患者的真实世界研究中，III期EOC且PCS后NVRD的患者接受尼拉帕利单药1LM治疗，其描述性真实世界结局优于总体晚期EOC队列，该发现在rwTTD、rwTTNTD和rwPFS等多个结局指标中均保持一致。这些结果提示，由于排除了这些III期晚期EOC且PCS后NVRD患者，III期PRIMA临床试验中的PFS可能被低估。研究结果进一步支持尼拉帕利在这一III期晚期EOC且PCS后NVRD患者人群中的真实世界应用。