《ESMO Real World Data and Digital Oncology》：From electronic health records to real-world evidence: Savana Next-Generation Registry digital solution
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摘要翻译：背景：电子健康记录（EHR）的二次使用为生成真实世界证据（RWE）提供了重大机遇，可补充临床试验并支持监管及临床决策。然而，大量临床相关信息仍嵌入非结构化文本中，限制了其系统性再利用，尤其在肿瘤学等复杂领域。本文介绍了Savana下一代注册登记（SN
摘要翻译：背景：电子健康记录（EHR）的二次使用为生成真实世界证据（RWE）提供了重大机遇，可补充临床试验并支持监管及临床决策。然而，大量临床相关信息仍嵌入非结构化文本中，限制了其系统性再利用，尤其在肿瘤学等复杂领域。本文介绍了Savana下一代注册登记（SNGR），一种通过提取和结构化非结构化EHR数据来构建肿瘤学专项注册登记的方法。材料与方法：SNGR采用EHRead?——一种基于多语种EHR训练的临床自然语言处理引擎——将自由文本数据转换为标准化临床变量。通过从非结构化临床叙述中提取临床相关信息，该方法丰富了现有的结构化EHR数据，从而形成更完整且具有临床意义的数据集。该解决方案整合了医学专家意见、术语审编及多层质量保证框架，旨在支持数据有效性、可重复性和可追溯性。结果：SNGR符合欧洲监管框架，包括欧洲健康数据空间、通用数据保护条例和《数据法案》，能够实现合规且可互操作的二次数据使用。迄今为止，该方案已支持多个治疗领域（包括肿瘤学）的超过65个真实世界应用案例，在多中心和跨国合作中产生了超过30篇同行评审出版物及分析就绪数据集。结论：SNGR展示了如何将非结构化EHR数据转化为适用于RWE生成的分析就绪数据集。它为下一代注册登记提供了可扩展且方法学稳健的基础设施，尤其适用于肿瘤学及其他数据密集型临床领域，可支持研究、药物开发和医疗决策。随着框架的不断发展，未来的研究将继续扩展其证据基础。
论文解读文章
一、研究背景与问题
电子健康记录（EHR）是支持临床与监管决策、补充临床试验（CT）的重要真实世界数据（RWD）来源。然而，EHR的二次使用仍受到显著限制，因为大量临床相关信息以非结构化格式记录，而非结构化字段。在肿瘤学领域，这一限制尤为突出，因为疾病进展、生物标志物状态和治疗顺序等关键要素经常记录于临床叙述中。传统注册登记依赖结构化编码或人工病历审查（MCR），存在可扩展性差、洞察延迟、临床医生负担重等问题，且仅依赖结构化数据（如国际疾病分类编码）往往不足以捕捉真实世界护理的复杂性。预先定义的表格和人工病历审查可能引入偏倚、降低数据粒度，并限制注册登记适应不断演变的研究问题、新变量或新证据要求的能力。自然语言处理（NLP）和机器学习（ML）的进展使得从非结构化临床数据中自动提取信息成为可能，但临床自然语言处理（cNLP）需解决隐私约束、临床文档实践异质性、语言变异性、语义模糊性、上下文解释以及领域特定缩写和术语等问题。生成式人工智能的兴起也引发了对临床有效性、可重复性、可追溯性和透明性的担忧。因此，需要一种将大规模非结构化数据提取与动态、持续演进的注册登记模型相结合的可扩展方法，以生成更完整的患者轨迹表征。
二、研究内容与核心结论
研究人员介绍了Savana下一代注册登记（SNGR），一种由EHRead?驱动的解决方案。EHRead?是一种结合了cNLP、受控术语和专家人工监督的临床人工智能信息提取引擎，经过专门开发、训练和验证，能够从真实世界医疗叙述中提取信息并赋予上下文关联。SNGR是一种软件即服务解决方案，旨在在符合RWE生成监管预期的质量框架下创建动态、多语种注册登记。它运行于三个层级：数据采集、数据处理（包括协调、审编和结构化）以及数据可视化，支持医疗数据的二次使用。SNGR已支持超过65个真实世界应用案例，并自2020年以来产生了超过30篇同行评审出版物，其中相当大比例聚焦于肿瘤学。该解决方案已处理超过5.5亿份EHR，对应超过3300万独特患者。SNGR的当前应用包括疾病特征描述、治疗模式分析、比较效果研究、生物标志物驱动分析及其他适合用途的RWE项目，并已支持多中心和跨国合作，部分成果已被临床指南引用。SNGR证明了将非结构化EHR数据转化为分析就绪数据集用于RWE生成的可行性，为下一代注册登记提供了可扩展且方法学稳健的基础设施。
三、关键技术方法
SNGR的核心技术方法包括：第一，多层架构（数据采集层、处理层和可视化层），实现从多中心医院系统中对结构化与非结构化临床数据的假名化采集与处理；第二，EHRead? cNLP引擎，整合了术语管理、上下文信息提取和变量构建，能将非结构化临床叙述转化为结构化分析就绪数据集，其术语系统整合了三种国际标准医学术语（SNOMED-CT、ATC、LOINC），并通过专有语料库扩展真实世界临床变体；第三，多层质量保证（QA）框架，覆盖术语级、上下文级、患者级和流行病学验证层，采用标准化标注工作流生成预定义参考标准。验证活动在部署注册登记的语言和临床情境中进行，以评估不同医疗环境和语言下的术语覆盖、上下文解释和提取性能。样本队列来源包括多家西班牙医院及跨国合作站点（如TACTIC研究涉及五个国家）。
四、研究结果
（一）科学产出与真实世界影响的增长：SNGR已支持65个真实世界应用案例，产生超过30篇同行评审出版物。代表性肿瘤学出版物包括：Mu?oz等人利用cNLP提取的EHR数据开发了抗凝癌症患者静脉血栓栓塞（VTE）复发预测模型；Loscertales等人分析了西班牙慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的真实世界特征和治疗模式；Abrisqueta-Costa等人评估了CLL患者的不良事件和医疗资源利用；Maroto等人描述了局限性及局部晚期前列腺癌患者的生存和进展结局；Corral-Jaime等人分析了I-III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的诊断分期、生物标志物检测和治疗模式。部分成果已被临床指南引用。
（二）临床领域与专科应用：SNGR已成功应用于包括心脏病学、皮肤病学、胃肠病学、妇科学、传染病学、肾脏病学、神经病学、骨科学、精神病学、呼吸病学及风湿病学在内的多个治疗领域，重点聚焦肿瘤学。新兴应用包括跨国和跨语言合作、比较效果研究、外部对照臂（ECA）、上市后安全性研究和目标试验模拟（TTE）。
（三）应用案例与分析目标：SNGR支持多种分析目标，包括：估计疾病负担（利用非结构化EHR和cNLP评估真实世界大人群的疾病流行病学）；描述患者队列和特定亚组的特征；绘制常规护理中的治疗路径；量化成本、服务使用和系统影响；评估真实世界疗效和不良事件发生率；预测和预后建模（使用cNLP提取数据开发ML模型预测临床事件和结局）；为比较效果试验生成假设。在肿瘤血液学中，Mu?oz等人开发了首个基于ML的预测模型，用于预测抗凝癌症患者6个月VTE复发，使用了通过cNLP提取的205个变量，识别了新的预测因子，其中一些后来被纳入更新的临床指南。在同一队列中开发的第二个模型预测大出血风险，后来在TESEO注册登记（国家癌症相关血栓形成前瞻性登记）的独立人群中进行了外部验证。在实体肿瘤领域，Mehanna等人开展了TACTIC研究，利用cNLP从五个不同国家的4423例头颈癌患者中提取信息，开发了多变量可解释人工智能模型，其识别特征在局部晚期头颈鳞状细胞癌中优于传统肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期。在非肿瘤领域，Miller等人利用156598例患者的诊断前RWD开发了三个预测模型以识别未诊断的慢性阻塞性肺疾病（COPD）病例，模型受试者工作特征曲线下面积（AUROC）达0.74-0.75。
（四）数据提取能力与可扩展性：SNGR已处理超过5.5亿份EHR，对应超过3300万独特患者，分析数据主要涵盖2014至2023年期间，部分EHR可追溯至1993年。在明确报告处理EHR数量的研究中，平均每项研究约处理4500万条记录。该高通量提取能力支持从大型异质数据源生成研究就绪数据集，支持多中心和跨国RWE生成，在肿瘤学中尤为重要。
五、讨论总结与研究结论
讨论部分指出，SNGR支持的日益增长的真实世界研究证明了先进数据提取和结构化方法对支持及时可靠医疗决策的价值。多项独立验证表明，基于NLP的注册登记在提取表现上优于人工提取。SNGR将技术与深度临床专业知识相结合，提供动态和适应性注册登记，支持学术、临床、研究及患者倡导领域的应用。尽管面临法律、伦理、操作和方法学挑战，欧洲法规（包括通用数据保护条例、数据治理法案、数据法案、欧洲健康数据空间和新兴的欧洲人工智能法案）正逐步明确负责任健康数据重用的条件。方法学局限性包括：EHRead?平台是专有知识产权，不公开可用，但可重复性通过文档、版本控制、预定义验证程序和独立验证活动得到支持；验证层的演进导致某些较新组件（如患者级变量验证、多语言性能评估和派生终点验证）的已发表证据尚不完整；cNLP的效果依赖临床文档质量，残余错误可能导致错误分类；概念级性能不应直接等同于更高阶派生变量或纵向研究终点的有效性，复杂肿瘤学终点（如TTNT、TTD、治疗顺序、治疗线分配和分子检测路径）需进行终点级验证；选择偏倚和代表性偏倚可能来自各参与机构的医疗利用、文档实践、数据完整性和人群覆盖差异。展望未来，SNGR有望整合到可互操作的欧洲健康数据空间中，作为模块化的疾病专项注册登记，特别是在肿瘤学领域，结合共享基础设施与方法学严谨性和本地控制。研究结论：SNGR提供了一个通过整合先进cNLP、受控术语、医学监督和多层验证及QA流程，将非结构化真实世界临床数据转化为标准化分析就绪数据集的框架。目前，SNGR已支持超过65个跨多种治疗领域的真实世界应用案例，产生超过30篇同行评审出版物，证明了该框架在多个临床领域的适用性，尤其是在肿瘤学领域。除技术组件外，SNGR还作为持续演进的基础设施，适应新兴的临床问题、人群和证据需求，支持为研究、药物开发和医疗结局评估生成及时且可追溯的RWE。随着框架发展，持续的验证活动和未来的出版物将进一步扩展其多样化方法组件和应用证据基础。
