《ESMO Real World Data and Digital Oncology》：Real-world survival benefit of adding durvalumab to chemotherapy in cholangiocarcinoma: a retrospective cohort analysis from a German Comprehensive Cancer Centre
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背景：晚期胆道肿瘤（BTCs）预后不良。吉西他滨/铂类化疗曾是一线标准方案，直至TOPAZ-1和KEYNOTE-966试验确立了基于免疫检查点抑制剂的联合方案作为新标准。然而，具备单纯化疗对照组的真实世界数据仍然有限。
患者与方法：研究人员在德国西部癌症中心（
背景：晚期胆道肿瘤（BTCs）预后不良。吉西他滨/铂类化疗曾是一线标准方案，直至TOPAZ-1和KEYNOTE-966试验确立了基于免疫检查点抑制剂的联合方案作为新标准。然而，具备单纯化疗对照组的真实世界数据仍然有限。
患者与方法：研究人员在德国西部癌症中心（West German Cancer Centre）开展了一项回顾性分析，纳入172例晚期BTC患者：度伐利尤单抗组（n = 64，治疗时间为2022-2024年）和历史对照组（n = 108，单纯化疗）。由于分组依据治疗时期而非随机化，研究人员进行了倾向评分匹配（纳入年龄、性别、转移负荷、CA19-9、肿瘤部位和化疗方案），并对未匹配组（n = 172）和匹配组（n = 77）均进行分析。主要终点为中位总生存期（mOS）；次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、至治疗失败时间（TTF）和毒性。
结果：在匹配队列（n = 77）中，度伐利尤单抗与显著更长的mOS相关（14.6个月 vs 11.1个月；风险比HR 0.54，95%置信区间CI 0.307-0.956，P = 0.032）以及更高的ORR（45% vs 20%；P = 0.015）；DCR数值上更高（65% vs 47.5%；P = 0.083）。在未匹配队列（n = 172）中，度伐利尤单抗与更大的mOS差异相关（18.7个月 vs 12.8个月；P = 0.003），更高的ORR（42.2% vs 24.1%；P = 0.018）和DCR（65.6% vs 45.4%；P = 0.011）；TTF趋势有利于度伐利尤单抗（4.8个月 vs 3.4个月；P = 0.066）。未观察到新的安全性信号。
结论：这些真实世界数据支持在晚期BTC患者中将度伐利尤单抗加入吉西他滨/铂类化疗的临床获益，这与TOPAZ-1和KEYNOTE-966的结果一致。鉴于回顾性研究设计，这些发现应被视为对关键临床试验数据的支持，而非超越。
研究背景与问题
胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是一种起源于胆管上皮细胞的罕见但高度致命的恶性肿瘤，涵盖肝内胆管癌（iCCA）、肝门部胆管癌、远端胆管癌以及胆囊癌（GB），统称为胆道肿瘤（biliary tract cancers，BTCs）。这类肿瘤约占所有消化道恶性肿瘤的3%，但在晚期阶段5年生存率低于10%。大多数患者在确诊时已处于局部晚期或转移性疾病阶段，无法进行根治性切除。超过十年来，由ABC-02试验确立的吉西他滨联合顺铂双药方案（中位总生存期mOS 11.7个月）一直是一线系统治疗的基石。两项里程碑式的III期试验如今改变了这一格局：TOPAZ-1试验证明，在吉西他滨/顺铂基础上加用程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂度伐利尤单抗可显著改善24个月总生存（OS）率（24.9% vs 17.9%；风险比HR 0.80，P = 0.021）；同样，KEYNOTE-966试验显示帕博利珠单抗联合吉西他滨/顺铂带来生存获益（mOS 12.7个月 vs 10.9个月；HR 0.83，P = 0.0007）。基于这些结果，含免疫检查点抑制剂（ICI）的双药方案已成为新的标准治疗。
然而，由于严格的试验入排标准，随机试验数据可能无法完全推广到体能状态较差、合并症多或罕见BTC亚型的真实世界人群。目前已发表的几项真实世界分析证实了该方案在非选择性人群中的可行性，但这些研究仅包含接受度伐利尤单抗治疗的患者，缺乏与单纯化疗患者的对比，因此无法量化在常规治疗中加入免疫治疗的增量获益。为此，研究人员从德国埃森大学医院西部癌症中心（WTZ）——德国最大的肿瘤学三级转诊中心之一——开展了一项回顾性队列分析，比较度伐利尤单抗引入前后一线BTC治疗的结果。
研究方法与技术
这是一项在WTZ开展的回顾性单中心队列研究。患者通过机构医院信息系统（KIS）检索国际疾病分类第10版（ICD-10）BTC诊断代码并结合全身化疗记录进行识别。纳入标准为经组织学确认的晚期（不可切除、复发或转移性）BTC，且在2005年5月至2024年1月期间于WTZ接受系统治疗。患者需接受一线姑息性化疗（联用或不联用度伐利尤单抗）。共形成两个队列：历史对照组（度伐利尤单抗获批前接受单纯化疗）和度伐利尤单抗组（获批后接受化疗+度伐利尤单抗）。数据提取自电子病历，转入结构化SPSS数据库，并由第二位研究者交叉验证。变量包括年龄、性别、原发肿瘤定位、一线治疗开始时CA19-9水平、转移部位数量、一线方案、RECIST v1.1疗效评估、进展日期以及死亡或末次随访日期。所有患者接受度伐利尤单抗1500 mg静脉注射（每21天周期第1天），联合吉西他滨为基础化疗最多8个周期，之后进入度伐利尤单抗维持治疗。预设主要终点为mOS，次要终点包括ORR、DCR和TTF。不良反应按CTCAE v5.0分级。生存分析采用Kaplan-Meier法，组间比较采用log-rank检验。为减少因非随机化、基于时间段的队列分配产生的混杂效应，研究人员通过多变量逻辑回归估计倾向评分，协变量包括年龄、性别、转移部位数量、CA19-9水平、原发肿瘤部位和一线化疗方案，采用最邻近匹配法进行1:1无放回匹配。
研究结果
患者特征：共纳入172例可评估患者，其中度伐利尤单抗组64例（2022年7月起治疗），对照组108例（获批前治疗）。中位年龄分别为65.5岁和60.7岁。两组在性别、肿瘤亚型分布、CA19-9水平等方面存在一定基线差异。度伐利尤单抗组中iCCA占75%，对照组占57.4%。度伐利尤单抗组全部接受吉西他滨/铂类化疗，而对照组仅62%接受该方案，其余接受吉西他滨单药或其他方案。
总生存期（OS） ：在未匹配全队列中，度伐利尤单抗组mOS为18.7个月（95% CI 13.1-24.4），显著优于对照组的12.8个月（95% CI 9.2-16.4）（log-rank P = 0.003），对应绝对中位生存增益5.9个月（HR 0.533，95% CI 0.351-0.810，P = 0.003）。按解剖部位进行的亚组分析显示，iCCA患者获益尤为突出，mOS几乎翻倍（19.8个月 vs 11.1个月；HR 0.475，P = 0.003），而非iCCA肿瘤（肝门部、远端或GB）则结果相当（14.3个月 vs 14.0个月；HR 0.783，P = 0.507）。
至治疗失败时间（TTF） ：度伐利尤单抗组中位TTF为4.8个月（95% CI 3.6-5.9），对照组为3.4个月（95% CI 2.1-4.7）（log-rank P = 0.066），对应HR 0.727（95% CI 0.516-1.025，P = 0.069）。
亚组分析：OS和TTF的亚组分析显示，度伐利尤单抗在各分层中均呈现一致的有利趋势，其中男性（HR 0.41，P = 0.006）、年龄≥65岁（HR 0.49，P = 0.026）、iCCA（HR 0.46，P = 0.005）以及不可切除/转移性疾病（HR 0.55，P = 0.009）的OS达到统计学显著性。
缓解率：度伐利尤单抗组ORR为42.2%，显著高于对照组的24.1%（Fisher精确检验P = 0.018）。DCR分别为65.6%和45.4%（P = 0.011）。
安全性与免疫介导毒性：严重不良事件总体频率在两组间大致可比。血液学毒性≥3级最为常见（度伐利尤单抗组20.3%，对照组14.8%）。肝脏毒性≥3级分别占17.2%和14.8%。肾毒性≥3级仅见于1例度伐利尤单抗组患者（1.6%）。免疫相关不良事件（irAEs）仅发生在度伐利尤单抗组，共10例（15.6%）出现任何级别irAEs，多数为低级别，未见治疗相关死亡。
倾向评分匹配：匹配后获得77例患者（度伐利尤单抗组40例，对照组37例）。匹配队列中，度伐利尤单抗组mOS为14.6个月（95% CI 7.7-21.4），对照组为11.1个月（95% CI 5.0-17.3）（HR 0.54，95% CI 0.307-0.956，log-rank P = 0.032）。ORR显著更高（45% vs 20%；P = 0.015），DCR数值更高（65% vs 47.5%；P = 0.083）。
跨试验比较：本研究中度伐利尤单抗组的mOS（18.7个月）数值上超过了TOPAZ-1和KEYNOTE-966试验（分别为12.8个月和12.7个月），而对照组mOS（12.8个月）与其安慰剂组（11.5个月和10.9个月）接近，支持了研究人群的代表性。
讨论与结论
本研究的主要方法学优势在于纳入了同期治疗的单纯化疗对照组，这是此前所有已发表真实世界研究所不具备的特征。然而，对照组接受了异质性的一线方案：度伐利尤单抗组全部接受吉西他滨/铂类骨架治疗，而对照组仅62%接受该方案。这种异质性构成了额外的化疗相关混杂因素，虽通过将方案作为倾向评分匹配协变量部分解决，但无法完全排除残留混杂。匹配后效应量减弱——从未匹配时的绝对OS增益5.9个月降至匹配后的3.5个月——表明部分未经调整的生存差异归因于治疗时期之间的基线不平衡，而非单纯度伐利尤单抗的作用。TTF分析显示有利于度伐利尤单抗的趋势但未达统计学意义（4.8个月 vs 3.4个月；P = 0.066），反映了ICI治疗下进展终点与OS之间的已知分离现象。亚组分析应视为探索性和假设生成性质，因样本量有限不足以正式评估治疗效果异质性。安全性方面，度伐利尤单抗组严重程度谱与单纯化疗组大致可比，irAEs发生率为15.6%，与TOPAZ-1（12.7%）和已发表真实世界系列（15.6%-22.7%）一致。
研究结论：这项真实世界研究采用了倾向评分匹配以减少治疗时期带来的混杂，结果表明在吉西他滨/铂类化疗基础上加用度伐利尤单抗与晚期BTC患者的OS、ORR和DCR改善相关。鉴于回顾性、非随机化设计，这些发现应被视为对TOPAZ-1和KEYNOTE-966所确立疗效的支持，而非超越，且不允许做出确切的因果推断。这些数据支持在常规实践中继续使用基于度伐利尤单抗的一线治疗方案，同时推动进一步的生物标志物驱动研究以及探索与分子靶向药物的最优序贯策略。
