sdRNA-D21通过抑制内质网自噬和加剧内质网应激驱动骨关节炎进展

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Novel snoRNA-derived fragment sdRNA-D21 enhances ER stress-induced chondrocyte apoptosis in osteoarthritis by targeting BAG2-mediated ER-phagy and DEPTOR

　　

摘要

本研究旨在探索sdRNA-D21——一种新型由小核RNA衍生而来的片段（sdRNA）——在骨关节炎（OA）中的作用。研究对骨关节炎患者的软骨和软骨细胞进行了两次sdRNA测序分析，以调查sdRNA与骨关节炎之间的潜在关联。采用定量实时荧光定量PCR和荧光原位杂交技术测定sdRNA-D21的表达水平。利用sdRNA-D21模拟物和抑制子进行功能获得和功能缺失实验。通过生物信息学分析、荧光素酶报告基因实验、RNA拉_down实验、RNA免疫沉淀、共免疫沉淀、透射电子显微镜和荧光共定位技术揭示sdRNA-D21在骨关节炎中的调控作用。体内研究采用了DMM诱导的骨关节炎大鼠模型。结果显示，sdRNA-D21在骨关节炎软骨中过表达，其表达水平与膝关节骨关节炎严重程度在临床上呈正相关。在功能层面，sdRNA-D21的敲低在体外和体内均能缓解骨关节炎的发展。在机制层面，sdRNA-D21通过以下途径诱导软骨细胞凋亡：（1）靶向BAG2，从而阻碍内质网自噬，阻断p62的募集；（2）通过沉默DEPTOR表达增强TRC8介导的内质网应激。总之，本研究发现sdRNA-D21是骨关节炎进展的新型驱动因子，也是骨关节炎干预的潜在分子靶点，为后续针对骨关节炎的靶向治疗策略开发提供了基础理论依据。