ZDHHC5介导的PDZK1棕榈酰化通过附睾体递送维持胆固醇稳态与精子运动能力——揭示弱精症的新型分子机制与治疗靶点

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Defective PDZK1 palmitoylation impairs epididymosome-mediated cholesterol transport and contributes to asthenozoospermia

　　摘要：弱精症是导致男性不育的主要原因之一，其特征为精子运动能力受损，涉及附睾成熟过程中胆固醇外流失调，但相关机制尚不明确。本研究证明，弱精症精子中PDZK1蛋白水平及其棕榈酰化水平显著降低。通过临床样本、2-溴棕榈酸处理的小鼠模型及体外实验，我们发现棕榈酰化抑制可重现弱精症表型，特异性地使精子及附睾体中的PDZK1耗竭。此外，PDZK1棕榈酰化缺陷导致胆固醇积累异常，进而引起精子膜胆固醇堆积。在机制方面，我们鉴定出半胱氨酸10（C10）是ZDHHC5介导的关键棕榈酰化位点，该位点对PDZK1的膜定位、附睾体整合以及与SR-BI的相互作用至关重要。重要的是，在最佳剂量范围内补充棕榈酸或给予富含棕榈酰化PDZK1的附睾体，均可改善精子运动能力，进一步表明PDZK1棕榈酰化参与精子功能的调控。本研究揭示了一条新通路：ZDHHC5介导的PDZK1在C10位点的棕榈酰化确保其通过附睾体递送，以维持胆固醇稳态和精子运动能力，凸显了PDZK1棕榈酰化作为弱精症未来治疗开发的潜在机制靶点的重要性。