综述：肿瘤血管微环境的三维免疫调控机制与转化应用

《Cellular Oncology》：The tumor perivascular microenvironment in immune regulation: mechanisms, spatial heterogeneity, and therapeutic opportunities

　　

摘要

肿瘤血管系统日益被认识到不仅仅是氧气和营养物质输送的被动通道；它构成了一个动态的血管微环境，能够主动塑造抗肿瘤免疫反应和治疗应答。近期，单细胞、空间及功能多组学技术的进展揭示，血管异常通过内皮细胞信号传导、代谢和结构的协调性变化来调控免疫状态。在此，我们提出了一个统一框架，即肿瘤血管微环境通过三个相互关联的维度调控免疫反应：血管分泌教育效应，即血管和基质来源的信号重编程髓系和淋巴系细胞状态；代谢排斥效应，即内皮代谢重编程、乳酸积累、酸化和营养竞争损害免疫细胞的适应性和功能；以及结构屏障效应，即周细胞丢失、异常血管分支和血管生成模拟限制免疫细胞转运和浸润。这些机制并非独立发挥作用，而是形成一个自我强化的血管-免疫回路，其中结构异常加剧缺氧和代谢应激，代谢扰动重塑内皮和基质信号传导，而血管分泌程序进一步巩固免疫抑制性免疫状态和血管功能障碍。我们进一步讨论了这一框架如何在空间上特化的血管周围、缺氧、静脉窦、干细胞相关以及转移前微环境中表现，从而在肿瘤内部及不同肿瘤类型间产生大量异质性。从转化医学角度来看，这一整合框架为界定肿瘤血管微环境状态提供了基础，这些信息可用于生物标志物开发、患者分层，以及血管正常化、代谢干预和血管-免疫联合治疗的合理选择。通过将肿瘤血管微环境概念化为一个空间组织化且机制整合的免疫调控系统，本综述提供了一个将血管病理与免疫功能障碍相联系的框架，并为机制指导的精准肿瘤学提供了方向。