《Schizophrenia Research》：Low and standard doses of antipsychotic treatment in first-episode schizophrenia: A secondary analysis of EUFEST data
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目的：比较低剂量与标准剂量抗精神病药物治疗首发精神分裂症的临床结局，并识别与低剂量治疗相关的特征。
方法：研究人员对欧洲首发精神分裂症试验（European First Episode Schizophrenia Trial, EUFEST）进行了二次分析，
目的：比较低剂量与标准剂量抗精神病药物治疗首发精神分裂症的临床结局，并识别与低剂量治疗相关的特征。
方法：研究人员对欧洲首发精神分裂症试验（European First Episode Schizophrenia Trial, EUFEST）进行了二次分析，该试验是一项比较多种抗精神病药物的开放标签随机研究。根据基于指南的剂量阈值，将参与者分为低剂量组和标准剂量组。主要结局指标为任何原因导致的研究中断时间。采用Kaplan-Meier曲线和经国家、年龄、性别及抗精神病药未使用状态校正的Cox比例风险模型比较两组差异。
结果：在421名符合条件的参与者中，58名（13.8%）接受低剂量治疗，363名（86.2%）接受标准剂量治疗。低剂量组包含更多有工作或在学、基线时较少住院、更常为抗精神病药未使用状态，且基线阳性和阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS）评分较低和功能大体评定量表（Global Assessment of Functioning, GAF）评分较高的个体。Kaplan-Meier分析显示两组的研究中断模式相似（log-rank p = 0.106）。在校正后的Cox模型中，标准剂量组相对于低剂量组的风险比（hazard ratio, HR）为0.86（95% 置信区间[confidence interval, CI] 0.56–1.32）。以PANSS总分评估的症状轨迹随时间变化在两组之间未见明显差异。低剂量组在校正基线特征和抗精神病药物后，纵向体重增加也显著较少。
结论：这些研究结果提示，对于部分首发精神分裂症患者，在推荐剂量范围的低端启动抗精神病药物治疗可能是可行的，既不会影响治疗持续，还可能减少体重增加，但仍有待随机剂量策略试验的证实。
**论文解读：首发精神分裂症低剂量抗精神病药物治疗的可行性与临床结局——基于EUFEST的二次分析**
**一、研究背景与目的**
精神分裂症是一种严重的精神疾病，抗精神病药物在其急性期治疗和复发预防中占据核心地位。尽管部分首发精神分裂症患者可能无需长期抗精神病药物治疗即可实现持续缓解，但对于大多数患者而言，抗精神病药物仍是治疗的基石。既往研究已证实，与安慰剂相比，首发精神分裂症患者早期持续接受抗精神病治疗可显著降低复发率。然而，抗精神病药物伴随一系列剂量相关的不良反应，包括锥体外系症状、代谢紊乱和心血管并发症。因此，确立既能最大程度减少不良反应又能保留治疗获益的最低有效剂量至关重要。这一议题在首发精神分裂症中尤为突出，因为未治患者可能对不良反应更为敏感。然而，直接比较首发精神分裂症低剂量与标准剂量抗精神病药物治疗的随机对照试验数量有限，且这些试验持续时间较短（6至8周），无法就长期治疗结局得出结论。此外，这些试验主要关注疗效和安全性，未涵盖更广泛的有效性指标，也尚无研究系统考察哪些首发精神分裂症患者可成功接受低剂量抗精神病药物治疗。为弥补上述知识空白，研究人员对欧洲首发精神分裂症试验（EUFEST）数据进行了二次分析，旨在比较低剂量与标准剂量抗精神病药物治疗首发精神分裂症患者的临床结局，并识别适合低剂量治疗的个体特征。
**二、研究方法概述**
本研究为EUFEST数据的二次分析。EUFEST是一项开放标签随机对照试验，比较第二代抗精神病药物与低剂量氟哌啶醇在首发精神分裂症患者中的有效性，共纳入498名精神分裂症、精神分裂样障碍或分裂情感性障碍患者，随机分配至氟哌啶醇（1–4 mg/日）、氨磺必利（200–800 mg/日）、奥氮平（5–20 mg/日）、喹硫平（200–750 mg/日）或齐拉西酮（40–160 mg/日）的灵活剂量治疗。本研究基于2012年世界生物精神病学会联合会（World Federation of Societies of Biological Psychiatry, WFSBP）首发精神分裂症指南规定的各抗精神病药特异性剂量范围，将入组患者划分为低剂量组（氟哌啶醇1–2 mg/日、氨磺必利200 mg/日、奥氮平5–10 mg/日、喹硫平200–450 mg/日、齐拉西酮40–60 mg/日）和标准剂量组（氟哌啶醇3–4 mg/日、氨磺必利>200–800 mg/日、奥氮平>10–20 mg/日、喹硫平>450–750 mg/日、齐拉西酮>60–160 mg/日）。主要结局为任何原因所致的研究中断时间，采用Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险模型进行分析，并对国家、年龄、性别和抗精神病药未使用状态进行校正。次要结局包括采用阳性和阴性症状量表（PANSS）总分重复测量评估的精神病理学变化，以及作为探索性耐受性指标的体重纵向变化，均采用线性混合效应模型进行分析。敏感性分析包括额外校正抗精神病药物种类、检验基线PANSS总分与剂量组的交互作用，以及纳入全部随机参与者的补充Kaplan-Meier分析。
**三、主要研究结果**
**1. 基线特征差异**：在421名符合分析条件的参与者中（低剂量组58名，标准剂量组363名），与标准剂量组相比，低剂量组参与者更多为有工作或在学状态（62% vs. 44%，p = 0.010）、基线住院比例较低（72% vs. 92%，p < 0.001）、更常为抗精神病药未使用状态（45% vs. 29%，p = 0.015），基线PANSS总分较低（82.7 ± 17.9 vs. 88.9 ± 20.6，p = 0.032）且功能大体评定量表（GAF）评分较高（44.9 ± 16.0 vs. 38.9 ± 12.8，p = 0.002），提示低剂量组总体上呈现更有利的基线临床特征。
**2. 治疗中断时间比较**：Kaplan-Meier分析显示低剂量组和标准剂量组的任何原因研究中断模式具有可比性（log-rank p = 0.106）。在校正国家、年龄、性别和抗精神病药未使用状态的Cox比例风险模型中，标准剂量组相对于低剂量组的中断风险比（HR）为0.86（95% CI 0.56–1.32，p = 0.494），表明两组在治疗持续方面无显著差异。敏感性分析结果与主要分析一致，额外校正抗精神病药物后HR为1.03（95% CI 0.66–1.59，p = 0.907），未发现基线PANSS总分对剂量组与中断时间关系的显著效应修饰（交互HR = 1.52，95% CI 0.95–2.41，p = 0.078）。
**3. 症状轨迹比较**：以PANSS总分评估的症状改善轨迹在低剂量组和标准剂量组之间无显著差异（p = 0.080），提示低剂量治疗在症状控制方面不劣于标准剂量。这一结果与既往短期研究一致，并将观察期延伸至一年的长期治疗持续。
**4. 体重变化比较**：在校正抗精神病药物、年龄、性别、基线体重、抗精神病药未使用状态和国家后，标准剂量组的纵向体重增加显著大于低剂量组（β = 2.36 kg，p = 0.033），提示低剂量治疗可能减少抗精神病药物相关的代谢负担。
**5. 原因特异性中断分析**：针对不依从所致的研究中断，标准剂量组显示高于低剂量组的治疗持续概率（log-rank p = 0.035），但两组事件数均较少（标准剂量组36/363，低剂量组10/58）。因疗效不足（p = 0.998）和不良反应（p = 0.402）导致的研究中断在两组间无差异。
**四、讨论与结论**
本研究的四项主要发现如下：第一，接受低剂量治疗的患者基线人口学和临床特征更有利；第二，两组任何原因研究中断时间无差异；第三，年龄、性别和抗精神病药未使用状态与中断时间无明确关联；第四，以PANSS总分评估的症状改善在两组间无差异。低剂量组更有利的基线特征提示临床医生倾向于为临床表现更稳定或损害较轻的个体选择较低剂量。首发精神分裂症患者即使使用相对适中的剂量也常表现出强治疗反应，但同时对该人群对不良反应尤为敏感。低剂量治疗策略若能实现充分症状控制并减少不良反应，可能对促进治疗持续和长期依从性具有重要意义。本研究中低剂量组显著较低的纵向体重增加具有临床重要性，因为代谢不良反应尤其是体重增加是治疗可接受性和长期依从性的主要决定因素。研究人员指出，本研究为随机化后分组而非剂量策略的随机比较，无法得出因果推断，研究结果应视为假设生成性的。既往证据支持首发精神分裂症中相当比例的患者可以相对较低的抗精神病药物剂量获得良好结局，但这一比例究竟有多大仍是未来研究需要回答的重要问题。
**研究结论**：尽管存在上述局限性，本研究结果提示，对于部分首发精神分裂症患者，在推荐剂量范围的低端启动抗精神病药物治疗可能是适当的。由于本研究是随机化后的二次分析而非剂量策略的随机比较，无法进行因果推断，研究结果应视为假设生成性的。低剂量起始策略可能有助于减少早期不良反应和代谢负担，这些因素构成日常实践中药物依从性的主要障碍。未来开展直接比较不同剂量策略的前瞻性随机试验，纳入更多样化的人群和当代抗精神病药物，对于证实和完善这些发现至关重要。
