《Sleep Medicine》：Hypobaric and Intermittent Hypoxia in Pediatric OSA: Associations with Cardiac Stress
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阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）影响约1%–5%的儿童，且日益被视为一种超越呼吸表现、具有心血管后果的全身性疾病。目前儿科指南以阻塞性呼吸暂停低通气指数（obstructive apnea-hypopnea ind
阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）影响约1%–5%的儿童，且日益被视为一种超越呼吸表现、具有心血管后果的全身性疾病。目前儿科指南以阻塞性呼吸暂停低通气指数（obstructive apnea-hypopnea index, OAHI）定义OSA严重程度，并以多导睡眠监测（polysomnography）作为诊断参考标准。儿科OSA的心血管后遗症，包括肺动脉压升高、右心室重构及收缩/舒张功能改变，主要见于严重疾病或腺样体扁桃体梗阻的特定临床队列中，各研究效应量不一致，且存在显著的异质性，归因于严重程度阈值、超声心动图方案差异及肥胖作为混杂因素控制不充分等因素。血清NT-proBNP作为心肌壁应力标志物，已被提出作为亚临床心血管应变的生物标志物。儿科研究报告了OSA中利钠肽水平的夜间升高或升高，部分队列在腺样体扁桃体切除术后下降，但结果并不一致。然而，参考值及OSA相关升高的幅度在不同人群中存在差异，且将间歇性低氧与利钠肽释放联系起来的生物学通路，包括氧化应激、交感激活和全身性炎症，在儿童中仍未完全阐明。高海拔（>2,500 m）的慢性低压低氧独立改变健康居民肺血管张力和右心血流动力学，提示高海拔OSA儿童可能经历联合低氧负荷（慢性环境低氧加夜间间歇性低氧），相对于海平面人群放大心血管应变。反之，对慢性低氧的终身生理适应可能钝化间歇性去饱和的增量血流动力学影响，这是具有类似合理机制基础的替代假说。尚无既往研究同时评估海拔2,500 m以上居住儿童的睡眠监测、NT-proBNP和超声心动图，使该问题在经验上悬而未决。间歇性低氧激活氧化和炎症通路，被认为促成OSA的心血管后果。白细胞介素-10（interleukin-10, IL-10）作为抗炎细胞因子，对这些反应进行反向调节，在儿科OSA中结果不一致。研究人员因此将其作为探索性标志物进行测量。研究人员在居住在海拔2,660 m（哥伦比亚波哥大）的儿童中评估OSA是否与以proBNP/NT-proBNP和超声心动图测量的亚临床心血管改变相关。研究假设OSA与高于无OSA者的血清proBNP/NT-proBNP相关（主要假说；零假设为无关联）。次要假设为OSA与右心室和左心室大小及功能的超声心动图测量差异相关。研究人员还探索了夜间低氧负荷和IL-10是否与这些结局相关。这些探索性分析为假说生成性质。
论文解读文章
一、研究背景与问题
阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）是儿童中常见的睡眠呼吸障碍，影响约1%–5%的儿童，近年来越来越多地被认识到是一种具有心血管后果的全身性疾病。现行儿科指南以阻塞性呼吸暂停低通气指数（obstructive apnea-hypopnea index, OAHI）作为OSA严重程度的分级标准，并以整夜多导睡眠监测（polysomnography）作为诊断的金标准。既往研究已描述儿科OSA的心血管后遗症，包括肺动脉压升高、右心室重构以及收缩和舒张功能改变，但这些发现主要来自严重疾病或腺样体扁桃体梗阻的特定临床队列，各研究之间的效应量并不一致，异质性显著，原因包括严重程度阈值不同、超声心动图方案差异以及对肥胖这一混杂因素的控制不充分。
血清NT-proBNP是心肌壁应力的生物标志物，已被提出用于检测亚临床心血管应变。部分儿科研究报告OSA患儿利钠肽水平升高或夜间升高，腺样体扁桃体切除术后部分队列出现下降，但结果并不一致。然而，参考值及OSA相关升高的幅度在不同人群中存在差异，且连接间歇性低氧与利钠肽释放的生物学通路，包括氧化应激、交感激活和全身性炎症，在儿童中仍未完全阐明。
高海拔（>2,500 m）的慢性低压低氧本身即可独立改变健康居民的肺血管张力和右心血流动力学，提示高海拔地区OSA儿童可能承受联合低氧负荷——即慢性环境低氧叠加夜间间歇性低氧——从而相对于海平面人群放大心血管应变。反之，对慢性低氧的终身生理适应也可能钝化间歇性去饱和的增量血流动力学影响。既往尚无研究在高海拔儿童中同时评估多导睡眠监测、NT-proBNP和超声心动图，这一问题在经验上尚未得到解答。此外，间歇性低氧激活的氧化和炎症通路被认为参与OSA的心血管后果，而抗炎细胞因子白细胞介素-10（interleukin-10, IL-10）在儿科OSA中的研究结果不一致，因此被纳入作为探索性标志物。
二、研究目的与设计
研究人员在哥伦比亚波哥大（海拔2,660 m）开展了一项横断面研究，纳入2019至2021年间在Fundación Neumológica Colombiana（FNC）和Fundación Cardioinfantil（FCI）评估的儿童。研究样本包括274名5–16岁、有血清proBNP/NT-proBNP数据的儿童，来自一个包含309名接受多导睡眠监测和超声心动图检查的队列。儿童通过三条途径招募：因疑似OSA临床转诊至FNC儿科肺病科者、无睡眠呼吸障碍症状的健康社区志愿者、以及FNC Asmaire哮喘项目中无睡眠相关呼吸症状的哮喘患儿。OSA状态和严重程度由母研究方案根据整夜多导睡眠监测预先设定的OAHI阈值≥2次/小时确定，由认证睡眠医学医师独立评估。
研究主要结局为血清proBNP/NT-proBNP；次要结局为六项超声心动图参数，包括右心室收缩压、肺动脉直径、三尖瓣环平面收缩位移（tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE）、左心室舒张末期和收缩末期直径及射血分数；探索性指标为氧减指数（oxygen desaturation index, ODI）、血氧饱和度低于90%的睡眠时间百分比（T90）、总呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index, AHI）及血清IL-10。血液样本在多导睡眠监测后14天内、禁食8小时后采集。经胸儿科超声心动图在睡眠监测前后±30天内由两名不知晓睡眠监测结果的儿科心脏病专家执行。
三、主要技术方法
研究人员采用了以下关键技术方法：整夜多导睡眠监测按照美国睡眠医学会（American Academy of Sleep Medicine, AASM）儿科标准（手册2.5版或自2020年起2.6版）执行，由标准睡眠实验室软件自动评分后经医师审核；血清proBNP/NT-proBNP采用RayBiotech Human proBNP ELISA试剂盒（检测范围0.14–100 ng/mL）测量，该试剂盒同时检测proBNP和NT-proBNP，结果以ng/mL报告；IL-10采用ELISA法测量，以pg/mL报告；经胸儿科超声心动图（GE Vivid S6）按照美国超声心动图学会指南执行；体质指数（body mass index, BMI）以WHO 2007年龄别BMI z-score表示。统计分析采用中位数（分位数）回归分析对数转换的proBNP/NT-proBNP与OSA状态的关系，调整性别和BMI z-score，以中位数比及bootstrap 95%置信区间报告结果；超声心动图结局采用线性回归，调整年龄、性别、BMI z-score和哮喘，使用链式方程多重插补（40次插补，Rubin规则）和稳健（HC3）标准误，并对六项结局进行Holm校正。
四、研究结果
4.1 参与者特征
在274名有proBNP/NT-proBNP数据的儿童中，87名无OSA，187名有OSA。OSA患儿较无OSA者更年轻、BMI z-score更高，而性别、哮喘和心脏合并症无差异。肥胖占样本的12%。超声心动图参数在48%–89%的儿童中可用，肺动脉直径和右心室收缩压缺失最多。
4.2 主要结局：proBNP/NT-proBNP
调整性别和BMI z-score后，OSA患儿的中位proBNP/NT-proBNP比无OSA者高1.56倍（95% CI 1.02–2.39，p = 0.042）。在模型中加入年龄后估计值相似（中位数比1.64，95% CI 1.01–2.66，p = 0.045）。排除已知心脏合并症、排除已知及未记录心脏病史、排除肥胖、仅限正常体重儿童等敏感性分析中，估计值的方向和大小保持一致。采用OAHI ≥1次/小时定义OSA时，中位数比为1.49（95% CI 0.88–2.53），置信区间包含零。
4.3 确认性次要结局：超声心动图
六项超声心动图结局在OSA存在与否方面经Holm校正后均无差异。按OSA严重程度分析时，左心室舒张末期直径的名义p值最小（p = 0.023；Holm校正后p = 0.14），但校正后无任何结局达到统计学显著。
4.4 敏感性分析
主要估计值在排除心脏合并症、未记录心脏病史或肥胖儿童以及仅限正常体重儿童时方向和大小一致。采用OAHI ≥1次/小时定义OSA时中位数比为1.49（95% CI 0.88–2.53）。由于所有儿童居住在同一海拔，无法进行海拔调整。
4.5 探索性分析
较高的ODI与较高的proBNP/NT-proBNP相关（每10次/小时增加0.16 ng/mL，95% CI 0.03至0.29，p = 0.014；调整年龄、性别、BMI z-score和哮喘）。在21项探索性检验中，经错误发现率校正后无任何关联保持显著（最小q = 0.22）。T90与proBNP/NT-proBNP无关联。IL-10在OSA患儿中较低（log尺度β = ?0.20，95% CI ?0.38至?0.02，p = 0.026），且随T90升高而降低（每10个百分点β = ?0.038，95% CI ?0.065至?0.012，p = 0.004），这些p值未经多重性校正。
五、讨论与结论
本研究发现，居住在海拔2,660 m的OSA患儿血清proBNP/NT-proBNP高于无OSA儿童，调整性别和BMI z-score后中位数约高50%，而六项超声心动图指标经多重检验校正后均无差异。proBNP/NT-proBNP反映心肌壁应力，在海平面用于心力衰竭和肺动脉高压；本样本中血液标志物可检测到差异，但静息超声心动图未显示差异。该关联在排除心脏合并症或肥胖儿童及正常体重儿童中保持稳定，采用OAHI ≥1次/小时定义OSA时大小相似但精确度降低。
既往儿科研究也发现睡眠呼吸障碍与利钠肽相关，本研究将这些观察扩展至高海拔居住儿童及不限于手术候选者的样本，其中肥胖不常见且OSA多为轻至中度。超声心动图方面，既往低海拔研究结果不一致，肺动脉压升高主要见于重度OSA或重度腺样体扁桃体梗阻儿童，而本研究发现校正多重检验后OSA状态无超声心动图差异，可能与样本中多数为轻至中度疾病、非手术选择人群、海拔适应改变肺循环以及左心室质量和几何学数据不可用有关。探索性分析中，ODI（计数去饱和事件）与较高的proBNP/NT-proBNP相关，而T90（同时捕捉慢性海拔低氧）则无关联，提示间歇性去饱和值得与累积低氧血症分开进一步研究。由于所有儿童居住在同一海拔，本研究无法确定海拔是否放大、钝化或不变OSA的心脏效应，该问题需要多海拔设计。
研究局限性包括：横断面设计无法确立因果关系或关联方向；低氧负荷和IL-10分析为探索性和假说生成性质；未评估多导睡眠监测评分的评分者间信度；AASM手册版本在招募期间发生变化；ELISA试剂盒同时检测proBNP和NT-proBNP，数值不能直接与临床NT-proBNP检测比较；超声心动图数据缺失高达52%并以多重插补处理；无法评估哮喘控制和招募来源效应；无海平面对照组；主要估计值的置信区间较宽，采用OAHI ≥1次/小时定义时精确度较低且置信区间包含零。
临床意义方面，这些发现不支持对高海拔所有OSA患儿进行常规生物标志物或超声心动图筛查，但提示心肌应力标志物可能在超声心动图正常时已升高，支持开展纵向、多海拔研究。
研究结论：在274名居住于海拔2,660 m的儿童中，OSA与较高的proBNP/NT-proBNP相关，但校正多重检验后与六项超声心动图指标无差异。ODI和IL-10的发现为探索性结果，需进一步确认。需要纵向、多海拔研究来确定海拔是否改变OSA的心血管效应。
