《Neuropsychopharmacology》：Measuring in-vivo tau pathology in the basal forebrain with PET imaging
编辑推荐：
基底前脑（basal forebrain, BF）是tau蛋白病理早期沉积的部位，且BF胆碱能神经元在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）患者中选择性退化。AD病理的PET成像已帮助确立了内侧颞叶（medial temporal lo
基底前脑（basal forebrain, BF）是tau蛋白病理早期沉积的部位，且BF胆碱能神经元在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）患者中选择性退化。AD病理的PET成像已帮助确立了内侧颞叶（medial temporal lobe, MTL）早期tau蛋白、淀粉样蛋白（Aβ）病理、脑结构与认知之间的关系，但目前尚不清楚PET成像是否可类似地用于表征BF中的早期tau病理。本研究旨在测试使用两种tau蛋白PET示踪剂[18F]flortaucipir（FTP）和[18F]MK6240在认知未受损老年人中测量BF tau病理的可行性，这两种示踪剂具有独特性质，包括不同的脱靶信号（off-target signal, OTS）模式。研究纳入1397名认知未受损老年参与者，分别接受FTP（n=509；Berkeley Aging Cohort Study、ADNI）或MK6240（n=888；POINTER Imaging研究）扫描，用于量化三个ROI类别中的tau-PET信号：BF、典型颞叶tau-PET ROI（内嗅皮层[ERC]、颞叶MetaROI）以及与BF相邻的OTS ROI（丘脑、苍白球）。BF和颞叶tau负荷与全局Aβ负荷相关，但OTS与之无关。BF和MTL tau在年龄、BF体积、海马体积和多领域认知方面表现出相似的关联。这些关联在FTP和MK6240队列中均一致。在全脑形态测量分析中，MTL tau与BF体积呈负相关。研究结果表明，在认知未受损老年人中使用PET测量BF中的tau信号是可行的。
一、研究背景与问题
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是最常见的神经退行性疾病，其病理特征包括细胞外淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）斑块沉积和细胞内tau蛋白神经原纤维缠结。基底前脑（basal forebrain, BF）位于前连合腹侧，包含多个核团，其中Meynert基底核（nucleus basalis of Meynert, nbM）对AD高度易感。神经病理学研究早已证实BF是tau蛋白病理早期沉积的部位，且BF胆碱能神经元在AD患者中选择性退化，这一发现促成了AD的胆碱能假说以及胆碱酯酶抑制剂类症状治疗药物的开发。
然而，与此前已充分确立的内侧颞叶（medial temporal lobe, MTL）早期tau病理与情景记忆表现之间的关系相比，BF早期tau病理的影响尚不明确。过去十余年间，tau-PET成像技术使得在认知正常的老年人中活体测量区域tau成为可能，并建立了MTL tau与下游脑结构改变及情景记忆衰退之间的联系。但BF区域tau病理的活体测量一直存在挑战：该区域体积小、成分异质（包含nbM、Broca斜角带、隔核等），且邻近某些tau-PET示踪剂已知的脱靶信号（off-target signal, OTS）区域。因此，能否利用tau-PET在活体中可靠地测量BF的早期tau病理，以及不同示踪剂之间的测量可行性是否存在差异，是亟待回答的科学问题。
二、研究内容与结论
研究人员利用两个大规模认知健康老年人群队列，分别使用两种具有不同tau亲和力和不同OTS模式的tau-PET示踪剂——[18F]flortaucipir（FTP）和[18F]MK6240，系统评估了BF tau-PET信号测量的可行性。研究共纳入1397名认知未受损的老年参与者，其中FTP队列509人（来自ADNI和Berkeley Aging Cohort Study），MK6240队列888人（来自POINTER Imaging研究）。研究设置了三类感兴趣区（ROI）：BF ROI（基于功能连接定义的模板空间双侧ROI）、典型tau-PET ROI（内嗅皮层[entorhinal cortex, ERC]和颞叶MetaROI）以及OTS ROI（苍白球、丘脑）。
研究主要发现：BF tau-PET信号与全局Aβ负荷（以centiloid为单位）在两个示踪剂队列中均呈显著正相关（FTP: r=0.20, p<0.001; MK6240: r=0.26, p<0.001），而OTS ROI与Aβ负荷无显著关联，这一结果支持BF tau-PET信号确实反映了tau病理而非OTS污染。BF tau与年龄呈正相关，与BF体积和海马体积呈负相关，与ERC tau的关联模式相似。在认知方面，BF tau与记忆和全局认知评分呈负相关。全脑体素形态测量分析进一步显示，ERC tau与双侧BF灰质体积呈负相关，且这一结果在两个独立队列中均得到重复。
三、主要技术方法
研究采用了以下关键技术方法：（1）tau-PET成像：FTP和MK6240两种示踪剂，以标准摄取值比（standardized uptake value ratio, SUVR）量化区域tau负荷，以小脑下灰质为参考区；（2）Aβ-PET成像：使用florbetapir（FBP）、florbetaben（FBB）或Pittsburgh Compound B（PIB）等示踪剂，并将不同示踪剂的Aβ测量值统一转换为centiloid标度以进行跨队列比较；（3）3T结构MRI：基于FreeSurfer v7.1.0进行皮层分割和体积测量，海马体积经颅内总体积（TIV）校正；（4）基于体素的形态测量（voxel-based morphometry, VBM）：使用SPM12和DARTEL配准算法，计算模板空间BF ROI的灰质体积；（5）统计分析方法：Welch's t检验、卡方检验、线性回归、Pearson相关以及SPM12中的体素级广义线性模型。样本来源包括ADNI（n=416）、Berkeley Aging Cohort Study（n=93）和POINTER Imaging（n=888）三个研究队列。
四、研究结果
BF tau-PET与Aβ病理呈正相关。 在FTP和MK6240两个队列中，典型tau-PET ROI（ERC和颞叶MetaROI）的SUVR与centiloid均呈显著正相关；OTS ROI（丘脑、苍白球）与centiloid无显著相关；BF tau-PET与centiloid在两个队列中均呈显著正相关，且在校正年龄、性别、教育年限等协变量后关联仍然存在。这表明BF tau-PET信号反映的是真实的tau病理负荷，而非OTS污染。
BF和ERC tau-PET与年龄及区域脑体积的关联。 年龄与ERC和BF tau均呈显著正相关（两个队列中均p<0.001）。ERC和BF tau均与校正后海马体积和校正后BF体积呈显著负相关。这些关联在校正协变量后仍然显著。OTS ROI与年龄呈正相关，但与Aβ无关联，进一步验证了OTS与tau病理的区分。
与体素灰质体积的负相关在空间上定位于BF。 全脑体素分析显示，较高的ERC tau-PET信号与定位于双侧BF的显著较低灰质体积相关，且这一结果在两个示踪剂队列中均得到重复。BF tau-PET预测灰质体积的结果在MK6240队列中同样定位于BF区域，而在FTP队列中则呈现更广泛的皮层分布模式，可能与FTP在基底节的年龄相关OTS溢入BF有关。
BF和ERC tau-PET与认知测量的关联。 ERC tau与FTP队列中的记忆（MEM）、执行功能（EF）和全局认知（PACC）均呈显著负相关；MK6240队列中与记忆和全局认知复合评分呈显著负相关，但与执行功能无显著关联。BF tau的认知关联模式与ERC tau大体相似，两个队列中均与记忆呈显著负相关，与执行功能的关联较弱或未达显著。OTS ROI与认知评分无显著关联。
五、讨论与结论
讨论部分指出，该研究首次在认知未受损老年人中展示了BF tau-PET测量的可行性。尽管FTP在基底节和丘脑存在已知的OTS，且MK6240存在脑膜OTS影响参考区的问题，但两种示踪剂测量的BF tau信号均与Aβ负荷、年龄、脑结构和认知存在有意义的关联，说明各自独特的OTS噪声源并未完全掩盖BF中的真实tau信号。ERC tau与BF tau在年龄、Aβ、脑体积和认知方面的关联模式高度相似，未发现BF tau特有的认知领域受损特征，可能与当前使用的纸笔测验难以捕捉BF胆碱能系统的核心功能（如注意力、认知灵活性）有关。全脑体素分析中ERC tau与BF体积的特异性负相关提示BF tau沉积可能早于MTL tau。研究局限性包括两个队列在年龄、教育程度、人种构成等方面的差异、缺乏头对头示踪剂比较数据、PET分辨率对小ROI测量的限制，以及横断面设计无法建立因果关系。
研究结论：BF作为AD选择性易感区域已被认识数十年，该区域的tau积累和体积丢失发生较早，但其后果及与MTL类似变化的关系此前未在活体中得到研究。本研究提供了FTP和
