《Japanese Journal of Ophthalmology》：Photobiology in ophthalmology: from evolutionary adaptation to translational therapeutics
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生命在持续暴露于太阳光的环境中进化，寒武纪时期眼睛的出现被认为加速了生物的多样化进程。除视觉功能外，光还作为代谢与组织构建的生物调节因子发挥作用。为阐明眼部疾病机制并开发新疗法，研究人员探究了眼睛如何感知光并将其与生理及病理反应相偶联。本综述重新审视了眼睛作为
生命在持续暴露于太阳光的环境中进化，寒武纪时期眼睛的出现被认为加速了生物的多样化进程。除视觉功能外，光还作为代谢与组织构建的生物调节因子发挥作用。为阐明眼部疾病机制并开发新疗法，研究人员探究了眼睛如何感知光并将其与生理及病理反应相偶联。本综述重新审视了眼睛作为光感受器官的定位，并总结了光输入调控视网膜代谢、屈光发育和视觉恢复的最新进展。首先，研究人员阐述了视网膜光接收与氧依赖性代谢控制之间的关联。作为机体氧需求最高的组织之一，视网膜依赖缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor, HIF）信号通路协调血管生成、线粒体代谢、纤维化和神经元存活。除病理性新生血管形成外，光-代谢偶联失调还参与神经退行性变和视网膜下瘢痕形成。通过天然化合物筛选，研究人员鉴定了具有治疗效果的HIF调节剂，并开发了无创检测缺氧诱导眼内细胞因子的光学方法。其次，研究人员发现环境光以超越图像形成的方式调节眼部生长。紫光通过表达OPN5的视网膜神经节细胞激活非视觉光感受，启动OPN5-EGR1通路，经视网膜-大脑-脉络膜-巩膜协同相互作用维持脉络膜厚度并抑制眼轴延长。第三，研究人员证明光本身可通过光遗传学视觉恢复成为治疗手段。嵌合视紫红质赋予存活的视网膜内层神经元高灵敏度光反应性，并已进入晚期视网膜色素变性（retinitis pigmentosa, RP）的首次人体临床评估。上述发现确立了光生物学作为转化眼科学统一框架的重要地位。
引言
生命在地球形成后约46亿年间持续暴露于太阳光下。约27亿年前光合蓝藻的出现改变了地球大气组成，促进了有氧代谢的扩展和多细胞生物的多样化。内共生理论揭示了线粒体的起源。寒武纪（约5.41亿年前）眼睛的出现被认为加剧了捕食者-猎物相互作用，推动了生物多样化，即"寒武纪大爆发"。视网膜是体内代谢需求最高的组织之一，缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor, HIF）作为氧感知的主调节因子，协调血管生成、代谢重编程和组织存活。
视网膜作为光感受组织的代谢反应
缺氧信号与代谢转换
线粒体呼吸经三羧酸（tricarboxylic acid, TCA）循环实现高效产能。丙酮酸脱氢酶激酶1（pyruvate dehydrogenase kinase 1, PDK1）在低氧条件下抑制丙酮酸向乙酰辅酶A转化。常氧条件下，HIF-α亚基被脯氨酰羟化酶结构域蛋白（prolyl hydroxylase domain-containing proteins, PHDs）羟化，并被von Hippel-Lindau（VHL）E3泛素连接酶复合物识别，导致蛋白酶体降解。缺氧时，HIF-α稳定并转位至细胞核，与芳烃受体核转位蛋白（aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator, ARNT）形成异二聚体，结合靶基因中的缺氧反应元件（hypoxia-responsive elements, HREs）。HIF信号调节PDK1介导的代谢重编程、促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）介导的红细胞生成、细胞周期调控以及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）驱动的血管生成。视网膜神经元特异性Vhl条件敲除小鼠表现异位VEGF表达和严重病理性新生血管形成。视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium, RPE）特异性Vhl缺失诱导脉络膜新生血管。RPE特异性Vhl敲除小鼠中，PDK1介导的线粒体有氧代谢抑制及脂肪酸β-氧化受损导致脂质代谢物（脂褐素和玻璃膜疣样沉积物）积累，转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）信号促进上皮-间充质转化，参与视网膜下纤维化瘢痕形成。缺氧反应还通过BCL2/腺病毒E1B 19-kDa相互作用蛋白3（BCL2/adenovirus E1B 19-kDa interacting protein 3, BNIP3）诱导视网膜神经节细胞死亡和光感受器变性。
靶向缺氧信号的视网膜疾病治疗开发
天然化合物筛选鉴定出多种具有HIF抑制活性的候选物，其中米糠及其成分维生素B6、鲭科鱼类中的牛磺酸均表现出有效的HIF信号抑制。贝特类药物通过肝脏诱导成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21, FGF21）抑制病理性视网膜新生血管，揭示肝脏-视网膜代谢轴。长链酰基辅酶A合成酶6（long-chain acyl-CoA synthetase 6, ACSL6）敲除小鼠表现多不饱和脂肪酸磷脂耗竭和视网膜变性。RPE特异性Claudin-1条件敲除小鼠复制了年龄相关性黄斑变性早期至中期表型。烟酰胺单核苷酸（nicotinamide mononucleotide, NMN）在缺血模型中调节视网膜胶质增生。
基于光的治疗与诊断技术
血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2）在病理脉络膜新生血管内皮细胞中选择性上调，基于此开发了VEGFR2靶向抗体的光免疫治疗策略。深度学习算法可从彩色眼底照片识别无灌注区，结合人工智能生成荧光素眼底血管造影图像可进一步提高检测准确性。通过建立横贯前房的光传播路径，实现了房水葡萄糖水平的无创定量检测，并正在开发可检测低丰度细胞因子（如VEGF）的光学系统。
光环境与眼屈光发育
非视觉光感受与近视进展抑制
眼睛通过正视化（emmetropization）协调眼轴长度与角膜和晶状体屈光力。近视已成为全球公共卫生问题，东亚地区青少年近视患病率在50年内从约20%升至近80%。流行病学研究一致表明，增加户外活动可独立于近距离工作时间抑制近视进展。紫光（360–400 nm）在自然户外环境中丰富，而在室内人工照明中缺乏。表达OPN5（神经psin, neuropsin）的视网膜神经节细胞接受紫光后，通过OPN5-EGR1通路维持脉络膜厚度并抑制近视进展。随机对照试验支持紫光对儿童近视的抑制作用。天然化合物筛选鉴定出藏红花酸和银杏叶提取物作为早期生长反应蛋白1（early growth response protein 1, EGR1）激活剂，在动物模型和儿童随机对照试验中均表现出近视抑制效果。
脉络膜对眼轴延长的调控及其控制机制
低密度脂蛋白受体相关蛋白2（low-density lipoprotein receptor-related protein 2, LRP2）缺失诱导严重近视。RPE特异性Lrp2缺失导致脉络膜毛细血管丢失和高度近视。RPE特异性Vegf条件敲除模型证实脉络膜变薄先于眼轴延长，提示脉络膜变薄可能是近视发展的因果因素。脉络膜巨噬细胞向促炎M1表型极化促进脉络膜毛细血管丢失，肥大细胞脱颗粒通过脉络膜变薄促进近视进展。ω-3多不饱和脂肪酸补充可维持脉络膜厚度并抑制眼轴延长。肠道菌群紊乱改变近视进展程度。布那唑嗪局部给药维持脉络膜血流并减轻脉络膜变薄。上涎核（superior salivatory nucleus, SSN）胆碱能神经元刺激诱导脉络膜血管扩张，同时增强泪液分泌。
内质网应激与巩膜重塑
近视诱导模型中巩膜成纤维细胞内质网（endoplasmic reticulum, ER）显著扩张，表明内质网应激激活。未折叠蛋白反应（unfolded protein response, UPR）的三条分支——肌醇需求酶1（inositol-requiring enzyme 1, IRE1）、蛋白激酶R样内质网激酶（protein kinase R-like ER kinase, PERK）和激活转录因子6（activating transcription factor 6, ATF6）——均被激活。化学伴侣4-苯基丁酸（4-phenylbutyric acid, 4-PBA）局部给药剂量依赖性抑制眼轴延长和近视进展。PERK与ATF6信号的同时阻断足以减轻眼轴延长。双酚A（bisphenol A, BPA）诱导巩膜内质网应激和近视改变，可被4-PBA逆转。整合转录组数据库分析鉴定出血栓反应蛋白-1（thrombospondin-1, THBS1）作为巩膜重塑的新型介质。
光遗传学视觉恢复方法
微生物视蛋白与光遗传学的分子基础
脊椎动物视觉由视杆和视锥细胞中的视觉（II型）视蛋白介导，经G蛋白转导素激活光转导级联。微生物（I型）视蛋白独立进化，古细菌细菌视紫红质以全反式视黄醛为基态发色团驱动光依赖性质子跨膜转运。莱茵衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）的通道视紫红质（channelrhodopsin）是光门控阳离子通道，将光子吸收直接转化为膜去极化。微生物视蛋白作为单组分光感受器，不依赖酶促视黄醛循环，适合光遗传学应用。
视网膜变性中的光遗传学视觉恢复
视网膜色素变性（retinitis pigmentosa, RP）以视杆和视锥光感受器进行性变性为特征，而双极细胞和视网膜神经节细胞相对保留。2021年，晚期RP患者在接受微生物视蛋白基因转移结合光放大可穿戴设备后实现物体识别。然而，微生物视蛋白在哺乳动物视网膜神经元中表达时光敏性较低，常需外部设备放大光输入。动物视觉视蛋白通过G蛋白介导的信号放大实现高灵敏度，但依赖视觉循环和酶促视黄醛再生。
基于嵌合视紫红质的高灵敏度视觉恢复基因治疗
为克服I型和II型视蛋白的固有局限，研究人员工程化嵌合视紫红质（chimeric rhodopsin），整合动物视蛋白的信号放大能力与微生物视蛋白的自主功能。多电极阵列记录显示，嵌合视紫红质基因递送后视网膜神经节细胞光诱发反应灵敏度显著提高。明暗转换行为测试显示，嵌合视紫红质在亮光和暗光条件下均恢复视觉功能，而单一微生物或动物视蛋白无法实现同等恢复。早期基因递送还表现出对结构性和功能性退变的神经保护效应。非临床评价在多种物种（包括非人灵长类）中开展，玻璃体腔给药实现深层视网膜广泛表达，未观察到显著毒性。2025年2月，嵌合视紫红质基因治疗（RV-001）的首次人体I/II期临床试验在庆应义塾大学医院启动，旨在评估晚期RP患者的安全性、耐受性和探索性疗效。
结论与未来展望
本综述建立了基于光感受进化起源的转化研究框架。视网膜代谢稳态由HIF为中心的氧感知网络调控，整合血管生成、线粒体代谢、纤维化和神经元存活，HIF被确立为多种疾病通路上游的主调节因子。OPN5介导的非视觉光感受在屈光发育中发挥基础性作用，将近视重新定义为系统水平的失调而非单纯光学异常。嵌合视紫红质平台实现了高灵敏度自主视觉信号传导，2025年启动的首次人体临床试验标志着晚期RP患者再生治疗的关键一步。光生物学驱动的眼科学为环境光、细胞代谢、组织重塑和神经感知的整合提供了统一框架。
