《ChemistrySelect》：Homogeneous Ethanol CuCl2/TMEDA/TEMPO System Mimicking Laccase/TEMPO for the Catalytic Aerobic Oxidation of Primary Furyl, Allyl and Benzyl Alcohols
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专业术语翻译摘要：
研究人员在此报道了一种均相乙醇CuCl?/TMEDA/TEMPO体系，用于伯呋喃基、烯丙基和苄基醇的催化好氧氧化。在所建立的方案下，反应在温和条件（25°C，敞开空气氛围）下进行，所需催化剂负载量低，并得益于使用乙醇作为可再生溶剂。优化后
专业术语翻译摘要：
研究人员在此报道了一种均相乙醇CuCl?/TMEDA/TEMPO体系，用于伯呋喃基、烯丙基和苄基醇的催化好氧氧化。在所建立的方案下，反应在温和条件（25°C，敞开空气氛围）下进行，所需催化剂负载量低，并得益于使用乙醇作为可再生溶剂。优化后的反应条件能够以高产率（84%–99%）制备α,β-不饱和醛。此外，一项比较研究表明，Cu/TMEDA体系与漆酶介体体系（LMS）性能相似，两者均使用TEMPO作为介体，并在优化条件下取得相当的结果，但炔丙醇1r仅能被LMS氧化，而呋喃甲醇1s仅能被Cu/TMEDA体系氧化。
论文解读：
研究背景与意义：化学选择性和区域选择性氧化呋喃基、苄基或烯丙基醇为α,β-不饱和醛是有机合成中的重要转化，因为这些羰基化合物是常用的两亲性亲电试剂，可作为合成天然产物及其骨架的关键砌块。然而，传统方法通常需要过量或化学计量的氧化剂以及有害溶剂，导致化学工业产生大量废液，后续的废溶剂管理也显著影响过程的环境绩效。因此，发展催化体系并采用更绿色的溶剂是当前的重要挑战。乙醇作为一种可再生、无毒、可生物降解的生物溶剂，由糖类发酵获得，是理想的大规模反应绿色溶剂。研究人员此前曾报道使用CuCl?、配体N,N,N′,N′-四甲基乙二胺（TMEDA）和氮氧自由基介体2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基（TEMPO）组成的催化体系实现伯醇的化学选择性好氧氧化，但观察到正己醇在该体系中保持惰性。为拓展研究，研究人员考察了六种不同脂肪醇作为溶剂时的惰性，并进一步比较均相乙醇CuCl?/TMEDA体系与来自云芝（Trametes versicolor）的漆酶催化LMS体系（两者均由TEMPO介导），以评估合成体系能否模拟LMS。
研究内容与结论：研究人员首先以甲苯醇1b为模型底物，在300 mM醇溶液中筛选七种伯醇溶剂（乙醇99%、乙醇96%、乙二醇、PEG-100、1-辛醇、1-戊醇、1-癸醇），发现乙醇99%在3小时内即可将1b定量转化为醛2b，而其他溶剂在3小时内转化率很低，即使延长至24小时也仅观察到44%–58%的转化率。因此选定乙醇99%作为唯一溶剂，且绝对乙醇与99%乙醇效果无差异。优化条件后，在敞口空气、25°C下，底物3 mmol、TEMPO 3 mol%、CuCl?/TMEDA 10 mol%为最有效反应条件。在优化条件下，一系列伯烯丙基、呋喃基和苄基醇1a–l均被高效氧化，除1l外几乎均以定量或接近定量收率（84%–99%）得到相应α,β-不饱和醛，且未观察到过度氧化至羧酸。与文献方法相比，该体系在收率、反应时间和绿色溶剂使用方面具有明显优势。例如，锰基催化剂仅能以40%收率将1c氧化为2c并伴随11%羧酸副产物；BiBr?体系需在CH?CN/HNO?中于40°C反应36小时仅得41%收率；超声波辅助CuCl?/TMEDA/TEMPO在D-果糖/尿素溶剂中于40°C时1d收率为81%，而本方法得到99%。对于3,4,5-三甲氧基苯甲醛2f（秋水仙碱A环类似物，甲氧苄啶等药物关键中间体），本体系在3小时内获得99%分离收率，而化学酶法在二氧六环水溶液中即使使用等摩尔底物-催化剂比例并需漆酶作用2天也仅得40%。此外，研究人员通过20 mmol规模的1f氧化放大实验，并利用1H NMR监测，证明该方法具备可放大性。进一步比较研究表明，Cu/TMEDA/TEMPO与LMS对九种底物（1b、1n–t）表现出相似性能，大多数底物均获得高转化率；但两种底物行为相反：仲炔丙醇1r仅被LMS氧化，而伯呋喃醇1s仅被Cu/TMEDA体系氧化。这一差异源于两种体系机理不同：Cu/TMEDA体系对伯醇具有高选择性，仲醇因位阻阻碍关键中间体形成，且TEMPO在C–H攫取步骤中的立体压力也不利于仲醇反应；而LMS中漆酶先将TEMPO氧化为氧铵阳离子（TEMPO?），该阳离子从醇羟基碳上攫取氢原子生成自由基中间体，仲炔丙醇的自由基中间体可通过与碳碳三键的共轭离域（炔丙基/联烯基共振）而稳定，从而被有效氧化为相应炔酮。
主要技术方法：研究人员使用以CuCl?/TMEDA/TEMPO组成的均相催化体系，在敞口空气、25°C条件下，以乙醇（99%）为溶剂进行好氧氧化反应；底物为伯呋喃基、烯丙基和苄基醇（1a–l，3 mmol），TEMPO用量3 mol%，CuCl?/TMEDA用量10 mol%。产物通过柱色谱分离并计算分离收率，转化率由1H NMR测定；部分样品使用GC-FID测定转化率。放大实验采用20 mmol底物，通过1H NMR（200 MHz, CDCl?）监测苯甲醇亚甲基氢（6.61 ppm）与醛基氢（9.98 ppm）信号的积分变化。对比LMS实验中，使用来自云芝的漆酶（1.2 U/mg，16 mg），在pH 6.0的0.1 M HCl水溶液（8 mL）中加入乙酸乙酯作为共溶剂（5% v/v），TEMPO用量5 mol%，同样在敞口空气、25°C下进行。
研究结果分述：
（1）溶剂筛选与条件优化：研究人员以甲苯醇1b为模型底物，在300 mM浓度下比较七种伯醇溶剂，发现乙醇99%在3 h内定量生成2b，而乙醇96%同期仅20%转化，其它醇在3 h内转化率差，24 h也仅44%–58%转化。进一步优化表明，TEMPO从10%降至3%（催化剂10%时）不影响收率和时间；催化剂量和TEMPO各5%时反应速度慢四倍；TEMPO低于1 mol%且催化剂低于3%时反应速率过慢。最终确定最佳条件为：底物3 mmol、TEMPO 3 mol%、CuCl?/TMEDA 10 mol%，敞口空气25°C。
（2）底物拓展：在优化条件下，12种伯烯丙基、呋喃基和苄基醇1a–l均被氧化为相应α,β-不饱和醛，分离收率84%–99%，转化率99%–100%。除1l外均接近定量；化合物2f（3,4,5-三甲氧基苯甲醛）在3 h内以99%分离收率获得，2g和2i可作为法尼基转移酶抑制剂和杀菌剂（戊唑醇、烯唑醇、甲康唑等）合成中间体。
（3）放大实验：20 mmol规模下1f氧化为2f，1H NMR监测显示醛基氢（9.98 ppm）信号随苯甲醇亚甲基氢（6.61 ppm）消耗成比例增加，表明反应可放大且无过度氧化。
（4）与LMS对比：在九种底物（1b、1n–t）上比较Cu/TMEDA/TEMPO与漆酶/TEMPO体系，两者转化率大多相当（如1b为100% vs 99%，1n为98% vs 98%，1o为98% vs 99%，1t为99% vs 99%）。但1r（仲炔丙醇）仅在LMS中氧化（96%转化），Cu体系不反应；1s（呋喃甲醇）仅在Cu体系中氧化（98%转化），LMS不反应。其它差异包括1p在Cu体系中聚合（0.5 h），而在LMS中2小时聚合；1q在Cu体系中不反应而LMS中98%转化。
讨论与结论：讨论部分指出，Cu/TMEDA/TEMPO体系对仲醇（如炔丙醇1r）的不反应性源于仲醇的位阻效应，这与Stahl等人报道的Cu/TEMPO催化剂普遍特征一致；而LMS通过TEMPO?攫氢产生自由基中间体，炔丙基/联烯基共振稳定化使仲炔丙醇能被氧化。两种体系对不同底物的互补性反映了机理差异。研究结论表明，该催化方法在空气条件下进行、使用乙醇作为生物可再生溶剂、操作稳健且适用范围广，可高效制备多种醛且不发生过度氧化；Cu/TMEDA/TEMPO体系具有良好的官能团耐受性，对含给电子和吸电子基团的底物均表现出良好反应活性；与云芝漆酶介体体系对比显示，Cu/TMEDA/TEMPO催化剂重现了酶促体系的许多反应特征，因此可作为云芝漆酶在醇好氧氧化中的有前景的仿生模型。
