《Transfusion and Apheresis Science》：Concurrent marked hypocalcemia and hypokalemia are associated with clinically significant citrate toxicity during peripheral blood stem cell collection
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研究结果表明，并发显著低钙血症和低钾血症与枸橼酸盐毒性相关。在并发显著低钙血症和低钾血症的供者中，≥2级枸橼酸盐毒性的发生率为40.0%，而两者均未降低的供者中仅为3.4%。并发显著电解质耗竭可能识别出高风险供者表型。钙和钾的监测可能有助于识别需要更密切观察的
研究结果表明，并发显著低钙血症和低钾血症与枸橼酸盐毒性相关。在并发显著低钙血症和低钾血症的供者中，≥2级枸橼酸盐毒性的发生率为40.0%，而两者均未降低的供者中仅为3.4%。并发显著电解质耗竭可能识别出高风险供者表型。钙和钾的监测可能有助于识别需要更密切观察的供者。
外周血干细胞（peripheral blood stem cell, PBSC）采集需依赖枸橼酸盐抗凝以防止体外循环管路内凝血。枸橼酸可螯合离子钙并可能诱发枸橼酸盐毒性，表现为口周麻木、感觉异常、肌肉痉挛，严重时可出现手足抽搐。尽管此类反应通常可控，但其仍是PBSC采集中最常见的不良事件之一。传统上，枸橼酸盐毒性被归因于枸橼酸诱导的低钙血症，预防策略也主要集中于维持钙水平。研究人员前期已证实，口服补钙可减少健康PBSC供者的枸橼酸盐相关反应，支持钙稳态在采集过程中的重要性。然而，PBSC采集期间的电解质紊乱不仅限于钙。研究人员近期报道，在接受粒细胞集落刺激因子动员并暴露于枸橼酸盐后，健康供者中低钾血症频繁发生，约三分之二的供者出现生化性低钾血症，但其临床意义尚不明确。钾在神经肌肉兴奋性中具有重要作用，提示钾和钙同时降低可能识别出枸橼酸盐相关症状风险增加的供者。为此，研究人员对一项前瞻性研究的健康PBSC供者进行了二次分析，以评估并发显著低钙血症和显著低钾血症是否与PBSC采集期间的临床显著枸橼酸盐毒性相关。
该研究为一项前瞻性临床研究的二次分析，原研究于2021年1月至2022年7月在日本冈山大学医院开展，旨在评估含钙口服饮料预防健康PBSC供者枸橼酸盐毒性的有效性与安全性，并已在日本临床试验注册中心注册（jRCTs061200035）。本分析纳入原队列中接受粒细胞集落刺激因子动员PBSC采集且具备完整电解质数据的42例健康供者。结果显示，在并发显著低钙血症（最低离子钙≤1.0 mmol/L）和显著低钾血症（最低钾≤3.0 mmol/L）的5例供者中，2例（40.0%）发生≥2级枸橼酸盐毒性，而两者均未降低的29例供者中仅1例（3.4%）发生。校正年龄、性别和总血容量后，并发降低组的风险比（risk ratio, RR）为5.472（95%置信区间[confidence interval, CI] 1.126–26.590; p=0.035）。敏感性分析结果方向一致。研究人员认为，并发显著钙钾降低可能识别出PBSC采集期间枸橼酸盐毒性风险增加的供者亚群，但目前数据尚不足以支持常规补钾，且该关联的幅度需谨慎解读。这一发现为供者监测策略提供了新的潜在方向，即同时监测钙和钾可能有助于识别需要更密切观察的供者，但需在更大队列中验证。
研究人员主要采用了以下关键方法：该研究为单中心前瞻性队列的二次分析，样本来源于日本冈山大学医院2021年1月至2022年7月期间行PBSC采集的健康供者（n=42）。PBSC采集使用Spectra Optia血细胞分离机（Terumo BCT），以枸橼酸葡萄糖溶液A（acid-citrate-dextrose solution A, ACD-A）抗凝，采集期间持续静脉输注葡萄糖酸钙。全血样本在采集开始及15、30、45、60、90分钟和结束时采集，使用血液气体分析仪同步测定离子钙（ionized calcium, iCa）和离子钾（ionized potassium, iK），取采集过程中的最低值用于分析。主要统计方法为Firth型修正泊松回归（Firth-type modified Poisson regression），以估计风险比及95% CI，并采用常规修正泊松回归进行敏感性分析；校正变量包括年龄、性别和总血容量。
3.1 研究人群：共42例健康PBSC供者纳入分析，其中29例（69.0%）无显著低钙或低钾，8例（19.0%）仅单一电解质显著降低，5例（11.9%）并发显著低钙和低钾。总体而言，5例（11.9%）供者发生≥2级枸橼酸盐毒性。
3.2 供者特征：描述性分析显示，并发降低组中女性比例较高（80.0%），年龄偏大（平均49.0岁），处理时间较长（平均270.8分钟），ACD-A输注速率略高（平均1.40 mL/min），钙剂用量也较高（平均9,676 mg）。三组间未进行正式统计学比较。
3.3 电解质耗竭与枸橼酸盐毒性的关联：在主要调整分析中，与两者均未降低组相比，单一电解质降低组的RR为4.038（95% CI 0.904–18.028; p=0.068），并发降低组的RR为5.472（95% CI 1.126–26.590; p=0.035）。未调整的支持性分析中，对应RR分别为6.042（95% CI 1.033–35.322; p=0.046）和9.667（95% CI 1.744–53.569; p=0.009）。但事件数少，CI较宽，关联幅度应谨慎解读。
3.4 敏感性分析：采用常规修正泊松回归时，调整后RR方向一致，单一降低组为3.483（95% CI 0.668–18.167），并发降低组为8.483（95% CI 1.875–38.383）。在连续变量分析中，最低iCa每增加0.1 mmol/L，≥2级枸橼酸盐毒性的调整RR为0.462（95% CI 0.264–0.807; p=0.007），而最低钾对应RR为1.244（95% CI 0.834–1.855; p=0.284），钾的独立关联未得到明确支持。
讨论指出，传统上枸橼酸盐毒性主要归因于iCa降低，钾对神经肌肉兴奋性的作用亦不容忽视，但连续变量分析中钾的独立效应证据并不明确。并发电解质耗竭可能部分反映更长时间的操作和更大的枸橼酸盐暴露，因此应更多视为风险标志而非直接因果证据。局限性方面，本研究为单中心二次分析、样本量小、仅5个终点事件，RR估计精度有限，残余混杂和模型依赖性无法排除，且观察性设计不能确立因果关系。研究结论为：在健康PBSC供者中，并发显著低钙血症和低钾血症与PBSC采集期间临床显著枸橼酸盐毒性的风险增加相关；尽管结论需谨慎解读且需更大队列验证，但钙和钾的联合监测可能有助于识别需要更密切观察的供者。
