先天性肾上腺皮质增生症的新视角：病理生理学、生育力与治疗进展的当代观点

《Middle East Fertility Society Journal》：New perspectives on congenital adrenal hyperplasia: current concepts in pathophysiology, fertility and therapeutic advances

　　

背景：CAH（先天性肾上腺皮质增生症，Congenital Adrenal Hyperplasia）是一组遗传性类固醇生成障碍性疾病，最常见的病因为21-羟化酶缺乏。该病导致皮质醇和/或醛固酮合成异常，以及雄激素过度产生。临床表现多样，取决于酶缺陷的类型和严重程度。病理机制：肾上腺皮质激素生物合成通路受损是CAH发生的基础。酶缺陷导致促肾上腺皮质激素（ACTH，Adrenocorticotropic Hormone）水平升高，进而引起代偿性肾上腺增生和雄激素前体过度产生。这导致女性胎儿外生殖器男性化、男孩性早熟性男性化以及水电解质紊乱。生育力：内分泌紊乱和类固醇治疗可能对CAH患者的生育力产生不良影响。女性可见排卵受损，男性可见精液质量下降，常与睾丸肾上腺残余瘤（TARTs，Testicular Adrenal Rest Tumours）有关。然而，在治疗管理得当的情况下，有可能保留或恢复生殖功能。治疗：糖皮质激素（氢化可的松）和盐皮质激素替代治疗仍是主要治疗手段。产前地塞米松治疗仍存争议，且仅在特定条件下可用。新的治疗方向包括氢化可的松持续皮下输注、氢化可的松改良释放制剂、选择性ACTH受体调节剂、雄激素合成抑制剂（如阿比特龙）、基因治疗以及调节类固醇生成酶活性的药物。

引言：CAH是一组以肾上腺类固醇合成障碍为特征的常染色体隐性遗传病，最常见由21-羟化酶缺乏所致，占95%–99%，相关基因为CYP21A2。经典CAH包括失盐型（SW-CAH）与单纯男性化型（SV-CAH），均存在糖皮质激素缺乏；非经典型（NCCAH）临床表现较轻，需与多囊卵巢综合征（PCOS）及库欣综合征鉴别。其他罕见酶缺陷包括11β-羟化酶缺乏（CYP11B1）、17α-羟化酶缺乏（CYP17A1）、3β-羟基类固醇脱氢酶缺乏（HSD3B2）、P450氧化还原酶（POR）缺乏、StAR缺陷等。本文重点综述CAH的终身管理、生育力、妊娠及新兴治疗策略。

CAH女性生育、妊娠与产前治疗：CAH患者不孕常见，经典CAH自然妊娠率约10%–25%，恰当治疗后可超过90%。高雄激素、高孕酮、雌二醇异常及胰岛素抵抗可损害卵泡成熟、扰乱促性腺激素平衡、改变宫颈黏液并降低子宫内膜容受性。治疗目标是使雄激素和孕酮正常化，其中卵泡期孕酮应<2 nmol/L，常用分次泼尼松龙并调整氟氢可的松；地塞米松在备孕期通常避免。妊娠期CAH患者剖宫产、子痫前期、妊娠期糖尿病、高血压和流产风险增加。糖皮质激素首选氢化可的松或泼尼松龙，因地塞米松可透过胎盘；严重者孕晚期需增加20%–40%剂量，分娩时静脉给予氢化可的松。产前地塞米松可用于预防女性胎儿男性化，但须在孕7周前开始，且仅约1/8胎儿需治疗；因其可使多数胎儿不必要暴露于超生理剂量糖皮质激素，并增加母胎不良风险，故仅限伦理批准的研究方案中实施。

CAH中的男性不育问题：男性CAH患者生育困难较女性更明显。肾上腺雄激素过量可抑制促性腺激素，孕酮等可部分芳香化为雌激素，干扰FSH和LH分泌。睾丸肾上腺残余瘤（TARTs）是男性不育的主要原因之一，多见于失盐型，可双侧发生，位于睾丸网附近，组织学类似肾上腺组织。TARTs可压迫生精小管导致梗阻性无精子症，并可通过旁分泌作用损伤间质细胞和生殖细胞，晚期出现纤维化和不可逆睾丸损伤。TARTs分为1–5期；早期（2–3期）可通过强化糖皮质激素抑制ACTH而改善睾丸功能，晚期（4期）可行睾丸保留手术（TSS），5期则难以恢复生精。诊断需与睾丸间质细胞瘤（LCTs）鉴别，TARTs多为双侧、CD56阳性、雄激素受体阴性，而LCTs相反。建议CAH患者每年至少进行一次睾丸超声和自检；FSH>35提示生精功能预后不佳。

CAH病程中的局灶性肾上腺病变：长期ACTH过度刺激可导致肾上腺双侧增生或形成肾上腺肿瘤。CAH患者肾上腺肿瘤发生率高于普通人群，包括肾上腺腺瘤和髓脂肪瘤等；髓脂肪瘤多为良性、无症状，通常不需特殊处理。影像上髓脂肪瘤表现为含脂肪和髓样成分的混杂密度灶。肾上腺体积与ACTH、17-OHP水平正相关。治疗需避免糖皮质激素剂量过低导致肾上腺增生，也要避免剂量过高引起肾上腺萎缩。

CAH的诊断与治疗：21-羟化酶缺乏的诊断依据血浆17-羟孕酮（17-OHP）升高，推荐液相色谱-串联质谱法检测；NCCAH在17-OHP为2–6 ng/ml时需行250 μg四肽促皮质素兴奋试验。治疗应个体化并根据年龄调整。新生儿和婴儿期管理：确诊后立即给予氢化可的松和氟氢可的松，并补充口服钠，预防失盐危象；需密切监测生长、电解质和血压。儿童和青少年期：首选氢化可的松（10–15 mg/m²/日，婴儿可更高），避免长效糖皮质激素抑制生长；需监测生长速度、骨成熟和青春期进程，必要时进行个体化的外生殖器手术。成人管理：治疗目标是避免糖皮质激素缺乏与过量，常用氢化可的松、泼尼松龙或地塞米松；睡前小剂量长效糖皮质激素可抑制清晨ACTH峰。氟氢可的松剂量根据血压、血钾和血浆肾素活性（PRA）调整。NCCAH的治疗：无症状者可不治疗；有症状女性可用糖皮质激素改善月经和生育。CAH的监测：应识别库欣样过度治疗和肾上腺皮质功能不全表现，晨间用药前检测17-OHP、雄烯二酮（A4）、睾酮、11-酮睾酮（11-KT）及PRA等。

替代治疗形式：双侧肾上腺切除术曾用于减少糖皮质激素用量，但存在肾上腺危象和异位肾上腺残余瘤风险，已不作为常规推荐。局部治疗如依氟鸟氨酸乳膏、激光脱毛、口服米诺地尔等可用于高雄激素相关表现。实验性治疗形式：包括氢化可的松持续皮下输注，可模拟皮质醇昼夜节律并改善17-OHP和A4控制；改良释放氢化可的松制剂（Chronocort）在部分患者中恢复月经和精子计数；CRHR1拮抗剂（crinecerfont、tildacerfont等）可降低ACTH和雄激素；类固醇生成抑制剂包括阿比特龙（CYP17A1抑制剂）和nevanimibe（SOAT1抑制剂）；基因治疗通过AAV载体递送CYP21A2（如BBP-631）在早期临床试验中显示可降低17-OHP并增加内源性皮质醇，但仍需进一步研究。

结论：CAH是需要从婴儿期至成年期个体化管理的终身内分泌疾病。治疗重点包括优化生长与青春期发育、保护生育力、管理妊娠及预防长期代谢并发症。新兴治疗策略有望改善疾病控制并减少糖皮质激素暴露，但需更多证据。多学科团队（儿科与成人内分泌科、生殖内分泌科、遗传科、外科等）协作是获得良好结局的关键。