机器学习模型与新开发的儿科患者白消安群体药代动力学模型的预测性能比较

《Clinical Pharmacokinetics》：Comparing the Predictive Performance of Machine Learning Models with a Newly Developed Population Pharmacokinetic Model for Busulfan in Paediatric Patients

　　

背景与目的：白消安用于造血干细胞移植前的预处理方案，具有较窄的治疗指数；因此，由于药代动力学变异，临床上采用治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）以确保药物暴露水平与最佳临床结局相关。本研究旨在促进剂量调整，并可能减少临床实践中TDM所需的样本数量。方法：研究人员使用一个本地的、回顾性的、密集采样数据集（丹麦，67名儿童，637个观测值）开发了群体药代动力学（population pharmacokinetic, popPK）和机器学习（machine learning, ML）模型（随机森林和XGBoost），并使用来自另一中心（荷兰，171名儿童，1871个观测值）的TDM数据集通过预测误差（prediction error, PE）进行外部评估。对两种方法均评估了有限采样方案。结果：一室模型是最佳数据拟合模型，显示出随时间变化的清除率下降，与第1天相比，第2天和第3天分别下降10.4%和13%。popPK、随机森林和XGBoost模型在外部数据集上的浓度预测表现良好，中位PE范围为-4.82%至-7.44%，中位绝对PE约为15%，约80%的数据预测值在PE±30%以内。使用popPK模型，输注后0、0.5、1、4小时或0、1、2、4小时的采样策略可充分预测白消安血浆浓度和暴露量。结论：研究人员开发了一个新的popPK模型，以支持使用较少血样对儿童进行个体化剂量调整。随机森林和XGBoost均能预测白消安的血浆浓度，其性能与popPK模型（群体预测）相当。然而，ML方法需要更大的数据集来描述完整的药代动力学特征。

白消安是一种抗肿瘤烷化剂，通过形成DNA链间交联抑制DNA复制并诱导凋亡，常用于造血干细胞移植（haematopoietic stem cell transplantation, HSCT）前的预处理方案。由于白消安的治疗指数较窄，累积浓度-时间曲线下面积（area under the concentration-time curve, AUC）与疗效和毒性密切相关，因此临床上需要通过治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）优化暴露水平。然而，白消安清除率受体重、年龄、肝功能等多种因素影响，且已有群体药代动力学（population pharmacokinetic, popPK）模型在不同临床环境中的外推性有限。近年来，机器学习（machine learning, ML）方法在个体化用药中逐渐兴起，但与popPK模型的系统比较仍较少。本研究旨在开发针对当地儿科队列的新popPK模型，并比较随机森林（Random Forest）和XGBoost两种ML算法在预测白消安血浆浓度和AUC方面的性能，同时评估减少TDM采样点数的有限采样策略（limited sampling strategy, LSS），以促进临床剂量调整并减轻患儿采样负担。

研究人员使用丹麦哥本哈根大学医院Rigshospitalet儿科肿瘤实验室（Bonkolab）2014—2024年间67例儿童（637个观测值）的密集采样数据作为模型开发数据集；外部验证数据来自荷兰乌得勒支大学医学中心2014—2021年171例儿童（1871个观测值）的常规TDM数据集。popPK模型采用NONMEM软件建立，使用一级条件估计法（first-order conditional estimation with interaction, FOCE-I）估计参数，并考察体重、年龄、性别和输注次数等协变量；通过逐步正向选择和反向剔除确定最终协变量模型，并采用Bootstrap和预测校正可视化预测检验（prediction-corrected visual predictive check, pcVPC）评价模型稳定性。ML模型使用Python的Scikit-learn和XGBoost包构建，以时间后剂量（time after dose, TAD）、给药剂量、输注日、输注持续时间、体重、年龄和性别为特征，采用五折交叉验证进行超参数调优，并使用Shapley加法解释（Shapley additive explanations, SHAP）图评估特征重要性。模型预测性能通过预测误差（prediction error, PE）、绝对预测误差（absolute prediction error, APE）和均方根误差（root mean squared error, RMSE）评估。

3.1 患者的人口统计学信息
内部开发数据集（丹麦）包含67例患儿，外部验证数据集（荷兰）包含171例患儿，两组中位年龄均约为6岁。丹麦队列中三分之二（45/67）因恶性血液病接受移植；每个丹麦患儿采样6—7个时间点，而荷兰患儿每个采样4个时间点。

3.2 群体药代动力学模型
最终模型为一室模型，清除率（clearance, CL）和分布容积（volume of distribution, V）的个体间变异（coefficient of variation, CV%）分别为35.5%和31.8%。对于体重为22.8 kg的典型患儿，首次输注日的群体CL为5.5 L/h，V为17.5 L。体重通过异速指数影响CL（指数0.83）和V（指数0.898）。与第1天相比，CL在第2天和第3天分别平均下降10.4%和13%，表明清除率随时间变化。

3.3 有限采样策略
基于最终popPK模型，研究人员评估了多种三或四时间点采样组合预测AUC的性能。结果显示，所有候选LSS方案均表现出可接受的偏倚（中位预测误差MDPE在±2.1%以内）和精度（RMSE<0.9 mg·h·L^-1，MDAPE<2.5%）。其中，四时间点方案（输注结束后0、0.5、1、4 h）表现最佳，几乎无偏倚（MDPE=-0.24%）且精度高（RMSE=0.29 mg·h·L^-1，MDAPE=0.71%）。三时间点方案（0、0.5、4 h）也表现出满意的预测能力，但进一步减少至两个采样点可能导致预测不可靠。

3.4 最终popPK模型的外部评价
在荷兰外部数据集中，最终popPK模型的群体预测显示出可接受的负偏倚（MDPE=-4.82%）和精度（MDAPE=15.16%），约50%的数据预测值落在±15% PE范围内，超过80%落在±30% PE范围内，满足预设的可接受标准（MDPE≤±15%，MDAPE≤30%，F20≥35%，F30≥50%）。贝叶斯预测评价中，场景1（使用第1天输注结束后0 h和2 h两个浓度作为先验信息）表现最佳，MDPE为2.55%，MDAPE为9.19%，约70%数据在±15% PE内；增加更多浓度点（场景2和3）并未显著进一步改善预测性能。

3.5 机器学习模型预测PK曲线
Lasso回归仅利用线性关系，在开发数据集上R²仅为0.49，因此未进行外部评价。随机森林和XGBoost在外部数据集上的预测性能相近，MDPE分别为-7.39%和-7.44%，MDAPE均为14.84%，与popPK模型的群体预测性能相当，但低于popPK模型基于贝叶斯反馈的个体预测。ML模型对高于6 mg/L的浓度点存在轻度低估，且对终末消除相的描述不够准确，消除曲线趋于平缓。SHAP图显示，TAD、剂量和输注日是预测血浆浓度最重要的三个特征；输注日越晚，预测浓度越高，这与popPK模型观察到的CL随时间下降相一致。

3.6 机器学习模型预测AUC
随机森林和XGBoost使用不同四点LSS方案预测popPK计算的AUC，所有方案R²均大于0.9。采样时间点较分散的方案（0、1、4、6 h）表现最佳（随机森林R²=0.945，XGBoost R²=0.95），但6 h采样点临床不便。综合考虑临床可行性，随机森林推荐（0、1、2、4 h）方案，XGBoost推荐（0、0.5、1、4 h）方案。

讨论部分指出，本研究的popPK模型估算标准70 kg患者的CL为13.95 L/h，与既往文献报道的10.45—14.35 L/h范围一致但略有差异。CL随输注时间下降可能与白消安代谢产物干扰谷胱甘肽S-转移酶介导的结合反应和谷胱甘肽耗竭有关。与ML模型相比，popPK模型具有机制基础，能够外推至数据范围之外的终末相；而ML模型虽然开发效率高，但需要覆盖完整时间跨度的密集数据才能描述完整药代动力学特征。本研究的局限性包括：建模数据集来自单中心且样本量较小；<2.5岁儿童例数不足，未引入成熟度函数；第2、3天采样非标准化可能导致CL下降幅度被高估；外部数据集中于输注后0—3 h，终末相预测未得到充分外部验证。结论：研究人员开发并外部验证了一个新的儿科白消安popPK模型，支持使用输注结束后0、0.5、1、4 h或0、1、2、4 h四点采样策略预测药物暴露；随机森林和XGBoost在数据可及的时间段内能获得与传统popPK模型群体预测相当的浓度预测性能，但ML方法描述完整药代动力学曲线仍需覆盖全时间跨度的数据，因此popPK模型仍是临床白消安TDM的首选方法。