托格列净对2型糖尿病患者肾功能的长期影响：一项回顾性多中心研究

《Journal of Diabetes Investigation》：Long-term effects of tofogliflozin on renal function in patients with type 2 diabetes: A retrospective multicenter study

　　

摘要 目的：探讨在真实世界临床实践中，托格列净（tofogliflozin，半衰期最短的钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂）对肾功能的长期影响。 材料与方法：研究人员回顾性纳入2015年1月至2024年5月期间在三家附属医院接受治疗的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者。主要结局为估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）从基线至72个月的变化。经逆概率治疗加权（inverse probability of treatment weighting，IPTW）后，采用线性混合效应模型比较托格列净组与非托格列净组eGFR的变化。作为敏感性分析，采用多重插补法处理基线尿白蛋白-肌酐比值（urinary albumin-to-creatinine ratio，UACR）数据缺失问题。次要结局包括eGFR斜率、72个月时糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）和体重变化，以及48个月时UACR的变化。 结果：在598名受试者中（托格列净组，n=245；非托格列净组，n=353），托格列净组的eGFR下降速度显著慢于非托格列净组（P<0.001）。72个月时，托格列净组和非托格列净组的最小二乘均值eGFR变化分别为?4.51和?10.64 mL/min/1.73 m2（组间差异：6.14 mL/min/1.73 m2）。两组在eGFR斜率、HbA1c和体重方面均观察到显著差异，但在UACR方面无显著差异。多重插补敏感性分析中肾功能结果保持一致。 结论：72个月的真实世界临床数据提示，托格列净可能减缓eGFR下降。

论文解读

一、研究背景与目的

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的主要并发症，与心血管事件和死亡风险增加密切相关。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂作为肾脏保护药物受到广泛关注。大型临床试验如CREDENCE、EMPA-KIDNEY和DAPA-CKD已证实SGLT2抑制剂能够改善白蛋白尿并减缓肾功能下降。托格列净（tofogliflozin）具有独特的药代动力学特征，是所有SGLT2抑制剂中半衰期最短的药物，这一特性可能有助于避免过度夜间渗透性利尿，从而预防夜尿频多这一SGLT2抑制剂常见的不良反应，有助于维持患者生活质量。然而，与其他SGLT2抑制剂相比，关于托格列净肾脏保护作用的证据仍然有限。既往研究多为约12个月的短期观察性研究，且缺乏对照组。此外，在真实世界临床实践中探讨SGLT2抑制剂长期eGFR变化的研究也较为有限。因此，明确托格列净在长期随访中能否减缓真实世界临床实践中的肾功能下降具有重要的临床意义。本研究旨在比较托格列净组与非托格列净组在治疗开始后72个月内eGFR的纵向变化，以探讨其潜在的肾脏保护作用。

二、研究设计与方法概述

这是一项回顾性多中心观察性队列研究，研究对象来自KAMOGAWA队列研究，涵盖京都府立医科大学、龟冈市立医院和京都冈本纪念医院三家医疗机构，纳入时间为2015年1月至2024年5月。托格列净组为上述期间接受托格列净治疗的患者，非托格列净组为入组时未使用任何SGLT2抑制剂的患者。主要结局为基线至72个月eGFR的纵向变化。研究采用基于倾向评分的逆概率治疗加权（inverse probability of treatment weighting，IPTW）调整基线特征差异，倾向评分通过包含13个基线协变量的logistic回归模型计算。纵向eGFR变化采用线性混合效应模型分析，以患者ID为随机效应，治疗组、时间和组别-时间交互项为固定效应。研究还进行了多项敏感性分析，包括对缺失基线尿白蛋白-肌酐比值（urinary albumin-to-creatinine ratio，UACR）的多重插补、加入lnUACR的IPTW分析、加入糖尿病病程和胰岛素使用的15协变量IPTW分析以及基于13个基线协变量的倾向评分匹配（propensity score matching，PSM）分析。次要结局包括eGFR斜率比较、72个月时糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）和体重变化以及48个月时UACR变化。

三、研究结果

基线特征：最终分析纳入598例患者，其中托格列净组245例，非托格列净组353例。IPTW调整后，所有纳入倾向评分模型的协变量标准化均数差（standardized mean difference，SMD）均小于0.1，表明两组间基线特征平衡良好。

主要结局（主要分析）：线性混合效应模型显示存在显著的组别-时间交互作用（P<0.001），表明托格列净组eGFR下降速度显著慢于非托格列净组。从24个月起，各时间点的组间比较均显示显著差异。72个月时，托格列净组和非托格列净组的最小二乘均值eGFR变化分别为?4.51和?10.64 mL/min/1.73 m²，组间差异为6.14 mL/min/1.73 m²。

亚组分析：按基线eGFR（≥60或<60 mL/min/1.73 m²）分层后，两个亚组均观察到显著的组别-时间交互作用（eGFR≥60：P<0.001；eGFR<60：P=0.009），托格列净组eGFR下降均显著更慢。三向交互作用分析未发现显著交互作用（P=0.37），提示托格列净对eGFR下降的减缓作用与基线肾功能无关。

敏感性分析：多重插补分析中观察到显著的组别-时间交互作用（P<0.001），72个月时组间eGFR变化差异为6.12 mL/min/1.73 m²。缺失非随机（missing-not-at-random，MNAR）敏感性分析结果保持稳健，δ值从?1.0到+1.0时，72个月组间差异范围为6.11至6.16 mL/min/1.73 m²。加入lnUACR（未插补）、15协变量IPTW分析以及PSM分析均观察到一致的显著组别-时间交互作用。

次要结局：0-24个月期间，托格列净组和非托格列净组的年eGFR斜率分别为?0.83和?2.22 mL/min/1.73 m²/年，组间差异为1.39 mL/min/1.73 m²/年（P<0.001），且该差异在0-36至0-72个月期间保持一致。72个月时，托格列净组HbA1c和体重的降幅显著大于非托格列净组（组间差异分别为?0.48%，P=0.005；?1.84 kg，P=0.010）。48个月时，两组间UACR变化无显著差异（组间差异59.8 mg/gCr，P=0.535）。

四、讨论与结论

本研究的创新之处在于首次在真实世界临床实践中证明了托格列净的肾脏保护作用，且随访时间长达72个月，超过了既往SGLT2抑制剂大型临床试验的随访期限。与CREDENCE试验中eGFR斜率组间差异1.52 mL/min/1.73 m²/年相比，本研究0-36个月对应的组间差异为2.01 mL/min/1.73 m²/年；与EMPA-KIDNEY和DAPA-CKD试验中0.76和0.93 mL/min/1.73 m²/年的差异相比，本研究0-24个月对应的差异为1.39 mL/min/1.73 m²/年，数值上均更大。但本研究两组eGFR下降的绝对速率均低于上述随机对照试验，可能反映基线eGFR、白蛋白尿程度和肾功能损害严重程度的差异。既往关于托格列净的研究多为短期观察性研究或缺乏对照组的上市后调查，本研究通过设置非托格列净对照组并采用IPTW调整，弥补了这些不足。托格列净的肾脏保护机制可能涉及减轻肾小管间质损伤，包括降低肾小管损伤标志物和抑制近端肾小管细胞炎症分子表达。此外，托格列净改善夜尿频多的独特临床特性有助于提高患者生活质量，尤其对老年患者具有额外价值。研究局限性包括回顾性观察设计无法完全排除未测量混杂因素的影响、两组索引日期不同、随访丢失随随访时间延长而增加、基线UACR缺失比例较高（44.5%）以及研究人群仅为日本患者，外推至其他种族需谨慎。

研究结论：在真实世界临床实践中，托格列净的使用与eGFR下降的长期减缓相关。这些发现支持托格列净的临床实用性，但仍需包括随机对照试验在内的进一步验证。