《Journal of Perinatology》：Universal newborn screening for G6PD deficiency and severe hyperbilirubinemia at a tertiary center in Jerusalem
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中文翻译：
**目的：** 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症是新生儿高胆红素血症的主要危险因素，然而现有的筛查方案仅限于高危人群，可能漏诊受影响的新生儿。
**研究设计：** 研究人员回顾了在耶路撒冷一家三级医疗中心出生的5413名新生儿。在4867名
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**目的：** 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症是新生儿高胆红素血症的主要危险因素，然而现有的筛查方案仅限于高危人群，可能漏诊受影响的新生儿。
**研究设计：** 研究人员回顾了在耶路撒冷一家三级医疗中心出生的5413名新生儿。在4867名具有有效检测结果的新生儿中，81名（1.66%，占男性2.9%）存在重度缺乏（酶活性<2 IU/g Hb），108名（2.2%，占女性4.4%）存在中间型酶活性（2–10 IU/g Hb）。研究人员采用巢式病例对照分析，将G6PD活性降低的新生儿与随机选择的对照组进行比较。
**结果：** 重度缺乏增加了光疗风险（OR=4.78；95% CI 2.60–8.78；p<0.001）。43.2%的G6PD缺乏新生儿若依据家族史或族裔背景进行针对性筛查，将不会被检出。全面筛查识别出6.4%接受光疗的新生儿，而这些新生儿在针对性筛查策略下不会被标记为需要治疗。
**结论：** 全面G6PD筛查能够客观识别具有高胆红素血症风险、需要光疗的新生儿，并可能支持更早的风险适应性管理。
**论文解读：G6PD缺乏症全面新生儿筛查在高胆红素血症风险识别中的临床价值——一项来自耶路撒冷三级医疗中心的巢式病例对照研究**
**1. 研究背景与目的**
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD）缺乏症是人类最常见的红细胞酶缺陷病，全球受影响人数超过4亿，在地中海沿岸、中东、撒哈拉以南非洲及亚洲部分地区尤为高发。G6PD缺乏损害红细胞抵抗氧化应激的能力，使新生儿易发生溶血危象，但与G6PD缺乏相关的新生儿高胆红素血症并非单纯由急性溶血所致：虽然氧化性诱因可急剧增加胆红素生成，但许多受影响新生儿表现为胆红素生成与结合之间缓慢失衡，即低度溶血叠加胆红素清除障碍。未被识别的G6PD缺乏可导致严重高胆红素血症和神经毒性，造成感音神经性听力损失、核黄疸及长期神经发育损害等毁灭性后遗症。全球范围内，G6PD缺乏被公认为新生儿高胆红素血症和核黄疸的主要原因之一，估计极端高胆红素血症的全球负担为每10万名新生儿中5–28例。
尽管G6PD缺乏症患病率高且与可预防的严重新生儿高胆红素血症相关，2022年美国儿科学会（American Academy of Pediatrics, AAP）指南仍仅建议在不明原因黄疸或溶血病例中进行G6PD检测，尤其针对高危人群。然而，这种基于族裔背景、家族史或临床怀疑的选择性筛查策略敏感性有限。虽然世界卫生组织（World Health Organization, WHO）仍仅推荐在高危人群（男性患病率>3–5%）中开展筛查，但来自多种族人群的研究表明，相当比例的G6PD缺乏新生儿会被针对性筛查方案漏诊。研究还提出，女性杂合子，尤其是具有中间型酶活性的个体，尽管存在溶血和严重新生儿高胆红素血症风险，仍可能被漏诊。
以色列拥有独特的多元人口结构，包括阿什肯纳兹犹太人和塞法迪犹太人、阿拉伯人和德鲁兹人群体，跨族裔通婚比例也不断上升。既往以色列研究显示G6PD缺乏在不同群体中的患病率差异极大，从阿什肯纳兹犹太人的<1%到库尔德裔塞法迪犹太人的58%。随着族裔混合加剧，基于族裔的筛查策略可靠性日益下降。2021年，以色列卫生部（Ministry of Health, MOH）建议将G6PD缺乏症全面筛查纳入新生儿筛查项目。尽管该建议尚未在以色列所有医院全面实施，但全面G6PD筛查在该研究所在中心作为常规诊疗已超过五年，其临床影响尚未被正式评估。研究人员假设，与仅依赖族裔或家族史的策略相比，全面新生儿G6PD筛查将识别额外的高胆红素血症风险新生儿，旨在为在其他人种混杂人群中更广泛地实施全面新生儿G6PD筛查提供政策依据。
**2. 研究方法概述**
研究人员在以色列耶路撒冷一家年分娩量超过18000例的三级转诊中心开展了一项回顾性队列研究并嵌入巢式病例对照分析。该中心自2021年1月起将全面G6PD筛查纳入常规诊疗，研究覆盖2024年1月1日至6月30日期间出生的全部新生儿。G6PD酶活性采用定量Motulsky酶学检测法，在出生后48小时内采集脐带血或毛细血管血样，检测结果以IU/g血红蛋白报告。依据以色列人群验证的阈值，新生儿被分为缺乏（<2 IU/g Hb）、中间型（2–10 IU/g Hb）和正常（>10 IU/g Hb）。对于每例G6PD缺乏新生儿（<10 IU/g Hb），按3:1比例随机选择3名酶活性正常的新生儿作为对照组，不匹配性别、族裔、胎龄等特征。数据来源于电子病历，包括人口学特征、临床特征、家族史、峰值总血清胆红素、光疗需求、再入院及听力检测结果。统计分析采用条件逻辑回归，调整已知危险因素（胎龄、溶血性疾病、性别）后估算G6PD缺乏与光疗相关的校正优势比（odds ratio, OR）。
**3. 主要研究结果**
**3.1 研究人群特征**
研究共审查2024年1月至6月期间在哈达萨医学中心分娩的5413名新生儿，胎龄范围为32+0至42+3周。其中4867名（89.9%）具有有效酶活性结果，包括2548名男性（52.3%）和2319名女性（47.4%）。无效或缺失结果几乎完全归因于检测失败，主要是样本凝血，少数为实验室或操作失误。由于新生儿静脉或毛细血管采血具有疼痛性，除非家属要求或符合AAP指南指征，不常规重复采样。在具有有效结果的新生儿中，81名存在重度G6PD缺乏（酶活性<2 IU/g Hb），占全部筛查新生儿的1.66%和筛查男性的2.9%；另有108名新生儿存在中间型G6PD活性（2–10 IU/g Hb），占全部筛查新生儿的2.2%和筛查女性的4.4%。从其余4678名正常G6PD活性新生儿中随机选择567名对照，最终形成包含756名新生儿的巢式病例对照样本。G6PD缺乏组与对照组除男性比例较高（51.3% vs 42.3%，p=0.03）和平均出生体重有临床可忽略的轻微差异（3187g vs 3293g，p=0.01）外，其余人口学和临床特征无显著差异。
**3.2 G6PD缺乏与新生儿高胆红素血症**
重度G6PD缺乏新生儿的平均峰值胆红素水平和出院时胆红素水平显著高于中间型或正常酶活性组，但各组红细胞压积值无显著差异。光疗需求在重度缺乏组为29.6%，中间型组为13.0%，正常组为10.1%（p<0.001）。值得注意的是，出生住院期间达到光疗阈值的时间在G6PD缺乏与非缺乏新生儿之间无差异。G6PD缺乏组因光疗再入院率略高。研究期间无新生儿接受换血治疗，两名接受IVIg治疗的母婴血型不合溶血患儿均无G6PD缺乏，也未记录到高胆红素血症不良结局。事后分析确认高胆红素血症和光疗风险主要由酶活性缺乏的新生儿（即半合子男性和纯合子女性）驱动，中间型组的风险升高无统计学显著性。多变量逻辑回归调整早产、分娩方式、血肿、ABO/Rh同种免疫、Coombs试验阳性及球形红细胞增多症家族史后，重度G6PD缺乏（<2 IU/g Hb）仍是光疗的独立预测因子（校正OR 4.78，95% CI 2.60–8.78，p<0.001）。
**3.3 中间型G6PD缺乏**
中间型G6PD酶活性（2–10 IU/g Hb）新生儿与正常酶活性组相比，胆红素水平和光疗使用率有轻度升高（13.0% vs 10.1%），但事后成对比较未达统计学显著性。不过，该研究未能在统计上证明中间型与正常组之间的等效性。当应用替代性中间型截断值（如2–7 IU/g Hb和5–10 IU/g Hb）时结果保持不变，按性别分层分析同样未显示光疗风险的显著增加。
**3.4 筛查方法学与家长报告**
在G6PD缺乏新生儿中，相当比例的家长报告无G6PD缺乏家族史（重度缺乏者43.2%，部分缺乏者53.7%），这些新生儿在针对性筛查策略下不会接受酶学检测。相应地，许多新生儿在出生后最初24小时未被安排加强胆红素监测（分别为26%和33%）。94名需要光疗的新生儿中有6名（6.4%）是通过全面筛查被识别为G6PD缺乏且无已知家族史者。G6PD缺乏的识别使得医护人员能够依据G6PD缺乏新生儿的较低光疗阈值[8]实施加强监测和更早启动光疗。部分或完全G6PD缺乏新生儿的家庭在出院前获得了口头和书面指导，涵盖G6PD缺乏相关内容及避免氧化性诱因，指导语言包括希伯来语、阿拉伯语、英语或俄语。
**4. 讨论与结论**
在这项纳入超过5000名新生儿的回顾性队列研究中，全面G6PD筛查识别出1.66%的人口存在完全缺乏（男性2.9%），另有2.2%存在中间型缺乏，该比率与此前报道一致。值得注意的是，43%的重度缺乏婴儿无法通过现有的基于风险的筛查方法识别，这凸显了仅依赖家族史、祖源或临床怀疑的策略敏感性有限。全面筛查还具有直接的临床意义——本队列中约6%最终需要光疗的新生儿仅通过全面筛查被识别为G6PD缺乏，且无家族史报告。在研究人员所在的环境中，酶活性的快速报告使G6PD状态能够在出生住院期间为监测强度和光疗阈值决策提供信息。
重度G6PD缺乏独立且显著增加需要光疗的高胆红素血症风险（校正OR 4.78）。新生儿G6PD相关黄疸反映的并非单一机制，而是胆红素产生与结合之间的失衡。尽管临床医生常认为G6PD缺乏中的黄疸比血型不合相关黄疸出现更晚，但本研究中G6PD缺乏与非缺乏新生儿达到光疗阈值的时间并无差异，支持了早期风险识别的重要性，而非等待临床黄疸显现。
中间型活性组需要谨慎解读：部分G6PD缺乏无论采用何种截断值均未显示出重度缺乏所见的光疗过度使用，但该2.9%的差异在事后分析中未达统计学显著性，该研究也未能证明中间型与正常组的等效性。由于未进行基因分型，基于表型的活性分组不能直接对应修订版WHO分类。既往研究显示，女性杂合子依据X染色体失活模式可表现为正常、中间型或缺乏表型，本研究的发现不应被解释为排除中间型活性或杂合状态婴儿的风险。
当前AAP指南主要推荐在出现临床体征或推定为高危祖源时进行检测。本研究表明，这种反应性方法在黄疸显现前可能漏诊临床相关病例。这项研究的主要贡献在于从不同人群和医疗环境中提供了证据，表明全面筛查能够识别针对性筛查会漏诊的新生儿，早期识别还有助于减轻G6PD缺乏在日后生活中相关的健康风险。
研究局限性包括：单中心设计限制普适性；未进行基因分型，无法评估特定变异相关风险；筛查仍可能因分析前或分析中失败而漏诊；分析聚焦于光疗需求，未评估长期神经发育结局、终身临床效用或成本效益。尽管如此，本研究的发现进一步证实了全面新生儿G6PD筛查能够识别针对性策略容易漏诊的新生儿，并可能实现早期风险知情管理、随访规划和家长教育。未来需开展大规模人群研究，以确定G6PD缺乏的早期识别是否能够改变光疗使用之外的新生儿期结局。
