早发型Leber遗传性视神经病变的结构与功能预后优势：瑞典队列研究

《Eye》：Functional and structural analysis in relation to age at onset of Leber hereditary optic neuropathy: a Swedish cohort

　　

摘要专业翻译 目的：评估慢性期Leber遗传性视神经病变（LHON）按发病年龄分层后的黄斑神经节细胞复合体（GCC）厚度、视网膜血管迂曲度、视觉功能及治疗效果。 方法：从瑞典LHON登记处纳入31例慢性LHON受试者，按发病年龄分为三组：<15岁、≥15至≤35岁、≥36岁。评估视力（VA）、视野、光学相干断层扫描（OCT）及眼底图像。血管迂曲度采用定性分级。治疗史（艾地苯醌）从登记处获取。 结果：共分析59只眼。6只眼表现为无至轻度视力损伤，其中4只眼属于发病年龄<15岁的个体。该组表现出显著更优的VA（0.7±0.8 vs 1.5±0.5和1.3±0.5 logMAR）、更高的视野评分（76.9±25.8 vs 47.1±27.7和29.7±21.1%），以及更厚的平均GCC（72.3±30.8 vs 49.9±11.6和48.7±4.5 μm），均优于晚发型各组。中至重度迂曲度在最早发病组中更为普遍。在发病年龄≥15至≤35岁的个体中，GCC厚度与视觉功能相关。总体而言，68%的受试者接受了艾地苯醌治疗，其中大多数在发病后六个月内开始治疗（68%），但治疗组与未治疗组之间未观察到显著的结果差异。 结论：15岁前发病的LHON在慢性期与更好的视网膜结构和视觉功能保留相关。

论文解读

一、研究背景与问题提出

Leber遗传性视神经病变（LHON）是一种由线粒体电子传递链复合体I突变引起的线粒体疾病，该功能障碍导致能量缺乏，进而引起高代谢活性的无髓鞘视网膜神经节细胞变性。约90%的患者携带三种原发性线粒体DNA突变之一：11778G>A（MT-ND4）、3460G>A（MT-ND1）和14484T>C（MT-ND6）。尽管该病患病率估计为1/30,000–50,000，但外显率不完全，男性占优势（3–5:1），且15至35岁之间发病风险较高，而女性则无明确的发病年龄模式。

LHON典型表现为单侧视力丧失，第二只眼通常在一年内受累。急性期以亚急性、无痛性中心视力丧失为特征，常在发病后数月内进展为双侧受累。因此，大多数个体在慢性期（定义为发病后一年）发展为伴有中心暗点的严重双侧视力损伤。急性期的特征性表现包括假性视乳头水肿、视乳头周围视网膜神经纤维层（ppRNFL）肿胀和视乳头周围毛细血管扩张。视网膜神经节细胞层和乳头黄斑束小纤维的早期受累导致神经节细胞层和神经纤维层进行性变薄，最终导致视力丧失。

目前尚无治愈性治疗方法。艾地苯醌于2015年获欧洲委员会批准，是唯一可用的治疗药物，作为合成辅酶Q10类似物促进电子传递至复合体III。多项治疗策略（包括病毒载体基因治疗）正在临床试验中。然而，与LHON相关的许多风险因素仍属未知。线粒体DNA与年龄等生物学因素之间的相互作用及其对长期预后的影响尚不清楚。既往研究表明，儿童期（≤12岁）或早期青少年期（13–16岁）发病的个体预后更好。因此，非典型发病年龄个体的疾病表现和视觉结局可能存在差异，研究这些群体的视网膜结构和视觉功能可为病理生理学提供见解。

二、研究目的与设计

本研究旨在评估瑞典LHON登记处慢性期不同发病年龄患者的黄斑神经节细胞复合体（GCC）厚度、视网膜血管迂曲度及其与视觉功能的相关性，以更好地理解不同发病年龄的预后差异。

三、主要关键技术方法

本研究为横断面研究，受试者通过瑞典LHON登记处招募，该登记处成立于2018年，截至2025年11月1日持有120名受累个体的数据。最终纳入31名受试者（59只眼），按发病年龄分为三组：<15岁、≥15至≤35岁、≥36岁。研究采用以下关键技术手段：光谱域OCT（OCT-HS100，Canon）进行黄斑扫描，使用Iowa Reference Algorithm软件进行自动分割并对GCC（即RNFL、神经节细胞层和内丛状层联合）逐B扫描人工校正；眼底图像（CR-2 AF眼底相机）进行四等级定性血管迂曲度分级，由三位经验丰富的检查者独立评估；单眼远距离视力（VA）采用ETDRS视力表在4米距离测量；视野检查采用单眼Esterman视野测试和自定义30度视野测试（Octopus 900）。

四、研究结果

受试者人口统计学数据：37名LHON受累受试者接受检查，排除8只病程不足一年的眼、1只外伤史眼和6只OCT数据不完整的眼后，最终纳入31名受试者（59只眼）。其中76%携带11778G>A（MT-ND4）突变，17%携带3460G>A（MT-ND1）突变，3%携带14484T>C（MT-ND6）突变。总体68%的受试者接受过口服艾地苯醌治疗。

不同发病年龄的结构结局：发病年龄各组之间在内环（IR）、外环（ER）和平均GCC厚度方面均观察到显著差异，15岁前发病的个体表现出更厚的GCC。15岁后发病的两组之间未观察到显著GCC厚度差异。平均GCC厚度与病程呈中度负相关（r=?0.394，p=0.003）。15岁前发病的个体表现出显著更高的重度迂曲度发生率（χ2(6, N=58)=18.609，p=0.005）。总体而言，大多数眼被分级为正常至轻度迂曲度（45/58眼，78%）。≥15岁发病组中无眼表现为重度迂曲度，而I组中有4只眼被分级为重度。定性迂曲度分级与病程无相关性（p=0.622）。

不同发病年龄的视觉功能结局：组间比较显示，15岁前发病的个体视力显著优于15至35岁发病者（ANOVA p=0.016，事后检验p≤0.001）。根据国际疾病分类第十一修订版（ICD-11）的视力损伤定义，59只眼中4只眼无视力损伤（logMAR VA≤0.3），2只眼为轻度视力损伤（0.3≤logMAR VA≤0.5）。这6只眼中4只眼属于15岁前发病的个体。Esterman评分在发病组间存在显著差异（p=0.016），15岁前发病者表现出更高的Esterman评分。平均缺损在各组间无显著差异（p=0.579）。发病年龄与VA（p=0.061）或平均缺损（p=0.129）无显著相关性，但与Esterman评分呈强相关性（r=?0.538，p<0.001）。

结构-功能相关性：在15岁前发病的个体中，VA与外环和平均GCC厚度相关。在15至35岁发病的个体中，VA与内环、外环和平均GCC厚度均相关。35岁后发病的个体中未观察到VA与GCC厚度之间的相关性。在15至35岁发病的个体中，平均缺损与内环、外环和平均GCC厚度显著相关，Esterman评分亦与内环、外环和平均GCC厚度相关。在15岁前发病的个体中，较高的迂曲度分级与更好的VA相关（r=?0.748，p=0.008）。在整个队列中，较高的迂曲度分级与更好的VA相关（r=?0.575，p≤0.001）。

15至35岁发病者的艾地苯醌治疗效果：在该组（n=18）中，56%接受艾地苯醌治疗。治疗组与未治疗组在最佳眼VA（p=0.256）、最差眼VA（p=0.486）或双眼VA相等个体（p=0.298）方面均无显著差异。治疗组与未治疗组在平均缺损的绝对眼间差异方面存在显著差异，治疗个体表现出更大的平均眼间差异（p=0.025）。

治疗时机：26只眼在发病六个月内接受治疗（69%携带11778G>A突变，23%携带3460G>A突变），12只眼在病程六个月后接受治疗（全部携带11778G>A突变）。比较发病六个月内治疗与后期治疗的受试者，在平均GCC厚度（57.8±21.4 vs 60.5±24.7 μm；p=0.750）、VA（1.1±0.6 vs 1.4±0.9 logMAR；p=0.303）、平均缺损（19.1±8.8 vs 18.6±13.0 dB；p=0.914）或Esterman评分（40.2±26.2 vs 50.3±38.7%；p=0.496）方面均未观察到统计学显著差异。然而，后期开始治疗的个体在检查时的病程显著更长（65.4±44.1 vs 129.0±61.5；p=0.005）。

五、讨论与结论

本研究表明，发病年龄在LHON中具有重要意义。15岁前发病的个体在慢性期表现出更好的VA和更厚的GCC，这与既往证据一致，提示早发型预后更佳。I组中所有个体均接受过治疗，而II组和III组分别有56%和67%接受治疗。由于35岁后发病的个体样本量有限，该亚组的治疗效果无法评估。

在II组中，治疗组以11778G>A突变携带者为主（90%），而未治疗组为60%，构成潜在混杂因素。治疗组还表现出更大的视野敏感度绝对眼间差异。关于治疗时机，约70%的II组治疗个体在发病六个月内接受艾地苯醌治疗，导致早期与晚期治疗组之间样本量严重不平衡。尽管近期有研究提示较晚治疗可能有益，但本研究数据未显示类似趋势，解释受早期治疗严重偏倚及后期治疗者检查时病程更长的限制。

在结构-功能相关性方面，按发病年龄分层后，仅在15至35岁发病组中观察到视觉功能与GCC厚度之间的显著相关性。I组中较高比例的眼中至重度迂曲度，且I组和III组中迂曲度分级较高者VA更好。慢性期早发型LHON中迂曲度的持续存在可能反映较轻的病程或更大的血管顺应性，允许更明显的血管重塑而不造成更大损伤。血管迂曲度的检测和分级可能有助于预测即将发生的发作风险，并提示结构性和/或功能性恢复的先决条件。

结论：15岁前发病的LHON在疾病慢性期与更好的结构和功能结局相关。按发病年龄分层后，治疗眼与未治疗眼之间未观察到明确的结果差异。