个性化“运动游戏即药物”疗法在轻度神经认知障碍中的功能性脑适应及其与认知改善的关联：一项探索性随机对照试验

《GeroScience》：Exergame as medicine? Functional brain adaptations linked to cognitive changes in neurocognitive disorders: exploratory randomized controlled trial

　　

摘要专业翻译 针对轻度神经认知障碍（mNCD），量身定制的多领域生活方式干预被推荐用于降低痴呆风险。然而，关于此类干预能否改变疾病轨迹并修复功能性脑异常的证据仍然有限。本研究旨在探索在mNCD二级预防中，个体化“运动游戏即药物”（“Brain-IT”）项目干预后产生的功能性脑适应，并探讨其与潜在认知改善之间的相关性。参与者被随机分配至为期12周的家庭“Brain-IT”项目（身体-运动-认知训练并整合生物反馈呼吸训练；120分钟/周，中等强度）联合常规护理组，或单纯常规护理组。研究人员分析了静息态下以海马为种子点的体素水平功能连接（FC）、基于任务的全因子方差分析的功能激活（血氧水平依赖信号响应），及其与情景记忆表现的相关性。研究人员分析了32名mNCD参与者的数据（71.9±8.1岁；28%为女性），其中多数为生物标志物支持的阿尔茨海默病病因（57%）。关键发现为：记忆编码期间海马过度激活显著降低（p<0.0001，偏η2=0.19），以及右侧楔前叶（d=0.76）和扣带中回（d=0.26）的代偿性功能激活增加，且上述变化与记忆提取准确率的变化相关——所有结果均有利于“Brain-IT”组。这些探索性发现与个体化“运动游戏即药物”疗法在mNCD中可能发挥短期脑保护作用的假说一致，但仍需在假设驱动且统计效能充分的随机对照试验中加以证实。鉴于运动游戏在痴呆预防中被忽视的作用，未来应开展长期随访的混合实施-效果研究，测量生物标志物相关及临床进展指标，以评估潜在的脑保护效应能否转化为延缓或预防进展至痴呆。注册号：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05387057（2022年5月18日）

论文解读

一、研究背景与目的

轻度神经认知障碍（mNCD）是介于正常衰老与痴呆之间的过渡状态，其特征性功能改变包括脑区功能连接（FC）和任务激活模式的异常，涉及海马、楔前叶和扣带回等与认知功能密切相关的脑区。这些功能性脑改变先于结构萎缩和认知衰退出现，可预测疾病进展，被视为评估疾病修饰效果的系统级生物标志物。因此，有效的二级预防疗法应致力于使功能连接和激活异常正常化，或至少保持、代偿或延缓其进行性恶化。

针对多种痴呆风险因素和病理生理机制的量身定制多领域生活方式干预，已成为减缓早期疾病阶段认知衰退和降低痴呆风险的有效策略。其中，定制的身体和运动-认知运动疗法是mNCD中缓解认知衰退的主要非药物干预手段，并获得全球共识推荐。然而，关于运动干预在mNCD中引起功能性脑适应的证据仍然有限。既往系统综述仅识别出七项静息态和两项任务相关脑适应研究，且各研究针对不同脑区和任务范式，行为相关性结果不一致。为填补这一研究空白，本研究开展了一项随机对照试验（RCT），探索在常规护理基础上增加个性化“运动游戏即药物”项目（“Brain-IT”）后，mNCD患者的功能性脑适应及其与认知变化的关系。

二、研究设计与方法

研究人员开展了一项双臂、前瞻性、平行分组、评估者盲法的随机对照试验，于2022年5月至2024年2月在瑞士苏黎世和圣加仑两个中心进行。纳入标准包括临床诊断为mNCD、无临床相关急性或症状性神经系统疾病、身体和认知能力足以完成干预和评估程序。采用可变区组随机化模型（区组大小=4、6、8），按性别和研究中心分层，1:1分配比例。干预组在常规护理基础上接受“Brain-IT”疗法，对照组仅接受常规护理。

“Brain-IT”项目基于严肃运动游戏，即通过身体和运动-认知锻炼进行的视频游戏，与终端用户和医疗专业人员共同开发，具有高用户接受度并已确认安全性和有效性。该项目通过算法决策树实现个性化干预：实施复杂反应性踏步任务以解决领域特异性运动-认知挑战，并整合生物反馈引导的共振呼吸训练作为神经调节干预以激活迷走神经；根据临床和神经心理学评估个性化训练重点和游戏内容，针对学习和记忆、执行功能、复杂注意力和视觉空间技能四个神经认知领域；根据生理反应（个体心率储备的40-60%）和游戏表现数据个体化推进练习。参与者被处方每周至少120分钟训练，即每周至少5次、每次至少24分钟，所有训练在参与者家中进行，19至24次训练由指定运动教练现场监督。

三、关键技术与方法

本研究采用3.0特斯拉飞利浦Ingenia扫描仪采集MRI数据，依据加拿大痴呆影像协议（CDIP）进行标准化采集。静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）采用T2*加权快速场单次回波平面成像序列，任务态fMRI采用相同的成像参数。任务采用经验证的面孔-职业匹配任务，包含编码、保持、线索回忆和再认四个阶段。数据预处理使用CONN和SPM软件，包括重排、切片时间校正、分割和MNI空间标准化及平滑。静息态功能连接分析以双侧海马为种子点进行体素水平分析；任务态fMRI采用全因子方差分析（ANOVA），以组别、时间和任务为因子，控制年龄、性别和临床病因等协变量。

四、研究结果

参与者流程与基线数据：共有32名参与者（71.9±8.1岁；28%为女性）的数据纳入分析，其中“Brain-IT”组18人，常规护理组14人。87%的参与者具有生物标志物支持的mNCD病因表征，主要为阿尔茨海默病病因（62%，基于脑脊液中Aβ42/40比值）。两组间基线特征无显著统计学差异。

干预实施情况：“Brain-IT”组在12周干预期间完成了71.5±26.2次运动游戏训练，训练总量为1689±579分钟。未发生与干预相关的严重不良事件。两组在药物和非药物常规护理干预的类型及研究期间的变化方面无显著差异。

静息态功能连接：在海马种子点至左扣带中回（MCG）的连接中观察到显著的组别×时间交互效应（T₍₂₆₎=?4.52，Cohen's d=?1.74，簇大小51，MNI坐标：?16, ?20, 38）。方差分析确认仅组别×时间交互显著（F_(1,119)=22.87，p_UNC=5.01e^?6）。事后t检验证实该效应源于“Brain-IT”组海马与MCG间功能连接降低（T₍₆₂₎=3.58，d=0.91，p_UNC=0.0007），而常规护理组在后期评估中显示更强的功能连接（T₍₆₀₎=3.74，d=0.96，p_UNC=0.0004），两者均具有大效应量。

任务态fMRI：主模型分析显示，右侧海马存在显著的组别×时间交互效应（F_(1,181)=42.60，p_FWE<0.0001），且该效应源于“Brain-IT”组编码期间海马激活的降低（偏η²=0.19）。此外，在左侧楔前叶、左侧角回和右侧小脑外部三个独立簇观察到显著的组别主效应，在舌回和左侧缘上回观察到显著的任务主效应，均在p_FWE≤0.002水平。事后t检验显示，左侧楔前叶的组别效应与“Brain-IT”组在后期评估中编码和回忆阶段（线索回忆和直接再认）的激活增加相一致。

认知表现变化：在fMRI任务中，7%的试验因参与者在响应窗口内未作答而被视为遗漏，未检测到任务类型、测量时间和组别分配之间的显著依赖性。描述性分析显示，“Brain-IT”组在后期评估中双正确（BC）发生率（68%）高于常规护理组（52%），但调整后的组别×时间交互模型未达到统计学显著性（比值比1.18 [0.71–1.95]）。BC模型中发现性别（调整后比值比0.41 [0.24–0.71]，p=0.001）和病因（p=0.002）的显著效应。

功能脑活动与认知表现变化的相关性：扩展模型分析发现，左侧楔前叶在“Brain-IT”组>常规护理组及后期>前期的对比中，与BC发生率存在显著的正向交互作用（T_(1,181)=4.13，p_UNC<0.0001），并与左侧枕中回的部分激活重叠（T_(1,181)=5.70，p_UNC<0.0001）。负向交互作用在左侧楔前叶背侧也显示显著簇（T_(1,181)=4.91，p_UNC<0.0001），但拓扑位置不同，更靠背侧并包含部分中央后回。

五、讨论与结论

本研究的探索性发现包括：干预相关的海马与左扣带中回间静息态功能连接降低、记忆编码期间海马激活减少，以及与情景记忆提取准确率变化相关的楔前叶和扣带中回任务相关激活增加。

关于记忆编码期间海马过度激活的减少，研究人员将其置于神经认知障碍中倒U型、疾病分期依赖性功能激活改变的背景下进行解释。早期mNCD以代偿性任务相关功能过度激活为特征，与Aβ积累相关，并在进展至痴呆前转为低激活，提示海马过度激活可能是临床恶化即将来临的短暂征象。本研究人群处于早期mNCD阶段，且“Brain-IT”组干预后整体认知表现改善，未出现疾病进展相关的海马激活崩溃，因此海马过度激活的减少被解释为潜在的脑保护效应。

研究结论指出，这些探索性发现与个性化“运动游戏即药物”疗法在mNCD中可能发挥短期脑保护作用的假说一致，但需要在假设驱动且统计效能充分的随机对照试验中加以证实。鉴于运动游戏在痴呆预防中被忽视的作用，未来应开展长期随访的混合实施-效果研究，测量生物标志物相关及临床进展指标，以评估潜在的脑保护效应能否转化为延缓或预防进展至痴呆。