在动物模型中，长期三氯蔗糖暴露可能通过促进卵巢衰老促成多囊卵巢的形成

《Human Cell》：Long-term sucralose exposure might possibly contribute to the formation of polycystic ovaries by promoting ovarian senescence in animal models

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近期的一项研究表明，Chen等人发现小鼠长期摄入三氯蔗糖（饮水中浓度为0.1 mg/ml，持续3个月）会显著增加卵巢中衰老标志物p21和p16的蛋白水平[1]。在长期三氯蔗糖处理的小鼠中，p21蛋白水平在卵巢中尤其升高，而在其他器官（肝脏、子宫、肾脏、脾脏和心脏）中则未见明显变化，这提示三氯蔗糖对卵巢可能具有特异性的衰老影响。与对照组相比，三氯蔗糖组小鼠卵巢颗粒细胞中这些衰老标志物蛋白的水平也显著升高[1]。此外，长期暴露于三氯蔗糖还会降低卵巢组织重量，并使卵巢指数（卵巢重量/体重）低于对照组小鼠[1]。此外，作者还显示，慢性三氯蔗糖暴露导致小鼠卵巢中原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡和窦状卵泡（即处于不同发育阶段的卵泡）数量显著减少[1]。长期三氯蔗糖暴露还降低了卵巢中AMH、CYP11A和StAR的蛋白水平（这些蛋白对雌激素合成和卵泡发育至关重要）。这些观察结果表明，长期摄入三氯蔗糖可诱导卵巢衰老并损害卵巢功能[1]。

在机制方面，作者发现，慢性三氯蔗糖摄入可能通过破坏肠道微生物群稳态和肠道紧密连接，从而促进革兰氏阴性菌产生的脂多糖（LPS）的生成和全身转运，进而损害卵巢功能[1]。循环中的LPS随后与卵巢颗粒细胞上的Toll样受体4（TLR4）结合，激活NF-κB信号通路。该激活最终触发NF-κB的p65亚基发生核转位，从而上调下游促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α和IL-6）的表达[1]。换言之，长期摄入三氯蔗糖被发现可激活小鼠卵巢中的NF-κB通路，导致卵巢炎症激活[1]。

既往研究表明，颗粒细胞衰老与多囊卵巢综合征[PCOS；近期更名为多内分泌代谢卵巢综合征（PMOS）]的发病机制相关[2,3,4]。研究发现，与对照组相比，PCOS患者和PCOS模型小鼠卵巢中衰老标志物蛋白（如p16和p21）的表达显著升高，表明多囊卵巢中发生了包括颗粒细胞在内的卵巢细胞衰老[2]。鉴于Chen等人的最新研究表明长期三氯蔗糖暴露可增加卵巢和卵巢颗粒细胞中衰老标志物的水平，可以推测长期摄入三氯蔗糖也可能通过促进颗粒细胞或其他卵巢细胞类型的衰老，从而有助于多囊卵巢的形成（图1）。换言之，长期三氯蔗糖摄入介导的卵巢细胞（如颗粒细胞）衰老可能增加对某些与卵巢细胞衰老相关的PCOS表型的易感性[3]。此外，与长期三氯蔗糖处理的小鼠类似，既往报道显示PCOS大鼠卵巢组织中NF-κB及其靶基因（包括TNF-α和IL-6）在mRNA和蛋白水平均上调，最终导致卵巢微环境中出现炎症状态[5, 6]。因此，长期摄入三氯蔗糖可能通过激活卵巢细胞中的NF-κB信号通路、促进卵巢炎症，从而也有助于PCOS的发病。由于全身性低度慢性炎症在PCOS患者中普遍存在[7,8,9,10]，三氯蔗糖介导的炎症增加（全身性或卵巢局部）可能使女性易患PCOS/PMOS。三氯蔗糖诱导的NF-κB信号激活以及卵巢颗粒细胞中促炎细胞因子的上调，加剧了卵巢炎症，进而可能诱导颗粒细胞衰老，最终有助于PCOS的发病[1, 4, 11, 12]。或者反之，三氯蔗糖诱导的颗粒细胞衰老（如p16和p21水平升高所示）也可能有助于卵巢炎症的加剧[1, 4, 11, 12]。尚需进一步研究以确定在三氯蔗糖诱导的卵巢功能障碍背景下，这些分子事件（炎症与衰老）中哪一个先于另一个发生，或者它们是否互为诱因。

图1

三氯蔗糖可能通过诱导卵巢衰老和炎症，有助于多囊卵巢的形成。长期摄入三氯蔗糖可在小鼠卵巢和卵巢颗粒细胞中诱导衰老标志物蛋白（如p21）水平的升高，并导致NF-κB信号通路的激活。既往研究也发现，颗粒细胞衰老和卵巢中NF-κB信号通路的激活与多囊卵巢综合征/多内分泌代谢卵巢综合征（PCOS/PMOS）的发病机制相关。基于这些观察，可以推测长期三氯蔗糖暴露可能通过促进动物模型中卵巢衰老和炎症，有助于PCOS/PMOS的发病。然而，仍需进一步研究以实验验证这些假说并获得机制细节。

Chen等人还显示，黄芩苷——一种类黄酮化合物——可显著改善三氯蔗糖诱导的卵巢表型，并降低卵巢组织中p21和p16的水平[1]。进一步支持这一观点的是，另一项近期研究报告黄芩苷可缓解大鼠的PCOS症状[13]，其中一些效应可能通过黄芩苷诱导的卵巢p21和p16水平降低，以及黄芩苷介导的颗粒细胞中TLR4/NF-κB通路的抑制来实现。最后，在另一项小鼠研究中，还发现三氯蔗糖可触发胰岛素抵抗和卵泡发育异常[14]，这两者在PCOS/PMOS女性中也较为常见[15, 16]，再次支持了三氯蔗糖与PCOS发病机制之间潜在的关联。尚需进一步实验机制研究来检验本文所述的假说。除了三氯蔗糖介导的循环LPS增加以及随后的LPS诱导的卵巢颗粒细胞中TLR4和NF-κB信号激活外，三氯蔗糖是否直接影响卵巢颗粒细胞中衰老相关和促炎基因的表达，仍有待在PCOS/PMOS的背景下进行未来研究。为此，可使用PCOS细胞模型（如雄激素处理的KGN颗粒细胞系），在体外培养中暴露于不同浓度的三氯蔗糖，然后检测这些细胞中p16、p21及促炎基因在mRNA和蛋白水平的表达定量。