《Journal of Gastrointestinal Cancer》：Effectiveness and Safety of Colorectal Cancer Screening Via Fecal Occult Blood Testing: A Systematic Review and Meta-Analysis
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目的：本系统评价评估了在45–75岁成人中，基于粪便隐血检测（gFOBT或FIT）的群体性结直肠癌（CRC）筛查项目的有效性。
方法：研究人员纳入了将参与群体性CRC筛查项目的个体与未筛查个体进行比较的研究。结局包括全因死亡率、CRC特异性死亡率、CRC发病
目的：本系统评价评估了在45–75岁成人中，基于粪便隐血检测（gFOBT或FIT）的群体性结直肠癌（CRC）筛查项目的有效性。
方法：研究人员纳入了将参与群体性CRC筛查项目的个体与未筛查个体进行比较的研究。结局包括全因死亡率、CRC特异性死亡率、CRC发病率和IV期CRC发病率。两名研究人员独立完成研究筛选、数据提取和偏倚风险评估。通过Meta分析计算合并相对危险度（RR），并使用GRADE评估证据确定性。
结果：全因死亡率未见差异（RR = 1.00，95% CI 0.99–1.01；5项研究，1,474,576名参与者；中等确定性证据）。评估gFOBT的随机对照试验（RCT）显示CRC特异性死亡率降低（RR = 0.89，95% CI 0.84–0.94；5项研究，1,474,576名参与者；中等确定性证据），相当于每100,000名筛查个体中CRC死亡减少38例（95% CI，减少55例至21例）。评估FIT的非随机对照研究（non-RCT）报告了更大的CRC特异性死亡率降低（RR = 0.21，95% CI 0.20–0.21；5项研究，7,435,956名参与者），但证据确定性较低。RCT显示对CRC发病率或IV期CRC发病率无显著影响，而评估FIT的non-RCT提示这两个结局均有降低；然而，证据确定性也较低。
结论：基于粪便隐血检测的筛查可降低CRC特异性死亡率，但不能降低全因死亡率。基于FIT的筛查可能通过降低CRC发病率和IV期疾病提供额外获益；然而，这些发现得到低确定性证据支持，需要在RCT中加以确认。
**研究背景与目的**
结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球第三大常见癌症，约占所有癌症病例的10%，也是全球第二大癌症死亡原因。2022年全球估计新增190万例CRC病例，超过90万人死亡。CRC好发于50岁及以上人群，但年轻成人发病率正在上升。CRC通常经历较长的临床前阶段，从腺瘤性息肉等癌前病变逐步发展为浸润性癌，因此特别适合筛查。早期发现和切除癌前病变可预防CRC，而早期诊断可提高治愈机会并降低死亡率。IV期CRC的5年生存率仅为13%–18%。筛查方法包括结肠镜、乙状结肠镜、CT结肠成像、粪便DNA检测和粪便隐血检测等。结肠镜虽是参考标准，但在幅员辽阔、人口众多、经济欠发达的国家难以普及。粪便隐血检测廉价、易获得、无创，更适合大规模群体筛查。粪便隐血检测有愈创木脂法（guaiac fecal occult blood test, gFOBT）和免疫化学法（fecal immunochemical test, FIT）两种。FIT使用抗人血红蛋白抗体，无需饮食限制，对上消化道出血不敏感，检出限更优。既往随机试验主要评估gFOBT并证实其降低CRC特异性死亡率；然而FIT已在当代筛查项目中广泛替代gFOBT，其死亡率获益证据主要来自非随机观察性研究。因此，本系统评价旨在对45–75岁成人使用粪便隐血检测（gFOBT或FIT）的群体性CRC筛查项目的效果进行更新和全面评估。
**研究方法与关键技术**
研究人员按照Cochrane协作网建议和PRISMA声明开展系统评价，方案注册于PROSPERO（CRD42020169541）。纳入随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）以及使用FIT的前瞻性队列研究。由两名研究人员独立完成文献筛选、数据提取和偏倚风险评估，并采用GRADE框架评估每项结局的证据确定性。统计分析使用Stata 16软件，计算合并相对危险度（relative risk, RR），采用DerSimonian–Laird随机效应模型，并通过I
2统计量和卡方检验评估异质性；同时进行留一法敏感性分析和固定效应模型分析。最终纳入10项研究：5项RCT（评估gFOBT，共1,474,576名参与者）和5项non-RCT（评估FIT，CRC死亡率分析共7,435,956名参与者；CRC发病率分析共6,158,696名参与者）。
**研究结果**
**纳入研究特征（Study Characteristics）**
10项研究中，5项为RCT，以gFOBT为干预措施并与不筛查比较，多数采用每两年一次的筛查频率；另外5项为前瞻性队列研究，评估FIT筛查与不筛查的比较，同样主要采用每两年一次的频率，筛查周期约4至11年。筛查起始年龄在45至60岁之间，持续至69至80岁。
**偏倚风险评估（Risk of Bias）**
根据RoB 2工具，所有RCT在任一领域均未被评为高偏倚风险，总体为低风险或存在一定担忧。根据ROBINS-I工具，4项non-RCT被评为严重偏倚风险，1项为中度风险；主要担忧包括残余混杂、自我选择参与筛查、健康志愿者偏倚和组间沾染。结局测量、缺失数据和选择性报告方面的偏倚风险普遍较低。
**Meta分析（Meta-Analysis）**
全因死亡率：5项RCT共1,474,576名参与者，合并RR为1.00（95% CI 0.99–1.01），提示筛查未降低全因死亡风险（中等确定性证据）。
CRC特异性死亡率：评估gFOBT的RCT显示合并RR为0.89（95% CI 0.84–0.94），对应每100,000名筛查个体减少38例CRC死亡（中等确定性证据）。评估FIT的non-RCT显示合并RR为0.21（95% CI 0.20–0.21；5项研究，7,435,956名参与者；低确定性证据），由于Chiu等研究占总体约73%，采用固定效应模型；随机效应模型下RR为0.47（95% CI 0.20–1.13），不再有统计学意义。
CRC总发病率：RCT未显示显著降低（RR 0.98，95% CI 0.91–1.06；中等确定性证据）。non-RCT（评估FIT）显示筛查组CRC发病率大幅降低（RR 0.34，95% CI 0.33–0.35；6,158,696名参与者；低确定性证据）。
IV期CRC发病率：RCT显示未显著降低（RR 0.88，95% CI 0.77–1.02；4项研究，1,367,087名参与者；中等确定性证据）。non-RCT显示筛查组IV期CRC发病率显著降低（RR 0.27，95% CI 0.24–0.30；低确定性证据）。
**纳入研究的描述性结果（Descriptive Results of Included Studies）**
仅两项RCT报告了操作相关不良事件。Lindholm等研究中，513个切除腺瘤中有4例大肠穿孔（0.8%），另有1例延迟性息肉切除术后出血；1,987例双重对比钡灌肠检查未见并发症。明尼苏达结肠癌控制研究的长期随访提示结肠镜相关并发症总体发生率约0.1%，但未详细报告具体性质和严重程度。此外，患者报告结局如生活质量、心理影响、后续化疗或放疗需求等未系统评估。
**讨论与结论**
本研究表明，基于粪便隐血检测的筛查可降低CRC特异性死亡率，但不影响全因死亡率。RCT中每10万人减少38例CRC死亡，群体水平上可预防大量CRC死亡。non-RCT中FIT筛查显示出更大的效果估计，但证据确定性低。FIT的更大效应可能与其仅需单次标本、无需饮食限制、依从性更高等特性相关；随机gFOBT证据与观察性FIT证据应视为互补。对于尚未实施组织化筛查的国家，保留gFOBT随机试验可提供中等确定性证据，而若仅依赖FIT观察性研究则证据确定性很低。RCT未显示CRC发病率和IV期发病率降低，而非RCT提示FIT可降低两者，支持早期检测和预防晚期疾病的作用。大多数研究采用每两年一次筛查，年度与两年一次无统计学显著差异。FIT阳性阈值尚无共识，需在灵敏度、特异性和操作能力间平衡。本研究通过整合RCT与非RCT证据并系统评估证据确定性，为政策制定提供了更完整的证据基础。局限包括：随机证据几乎全部来自gFOBT；non-RCT存在残余混杂和选择偏倚；不良事件和生活质量结局报告不充分。未来需要针对当代FIT策略的RCT，并纳入患者相关结局和成本效益。
总之，本系统评价表明，CRC筛查虽然与总死亡率降低无关，但显著降低了CRC死亡率。观察性研究提示，基于FIT的筛查可能提供额外优势，包括降低CRC发病率和诊断时的晚期疾病患病率。这些发现表明，筛查对早期检测是有效的，可能有助于早期干预，从而获得与疾病相关的更好结局。鉴于这些发现，应考虑实施和推荐群体性筛查项目的决策。还需要对成本效益、患者偏好、检查负担和筛查相关风险等方面进行研究。
