《Journal of Neuro-Oncology》：Posterior fossa ependymoma: a comprehensive review of molecular classification, management guidelines, and clinical outcomes (Part I of ependymomas across compartments)
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目的：系统回顾后颅窝（posterior fossa, PF）室管膜瘤的临床、分子及影像学特征，并阐述当前指导手术及辅助治疗决策的管理原则。
方法：研究人员对后颅窝室管膜瘤的分子分型、影像学特征及治疗结局的当代文献进行了叙述性综述，重点关注后颅窝A组（pos
目的：系统回顾后颅窝（posterior fossa, PF）室管膜瘤的临床、分子及影像学特征，并阐述当前指导手术及辅助治疗决策的管理原则。
方法：研究人员对后颅窝室管膜瘤的分子分型、影像学特征及治疗结局的当代文献进行了叙述性综述，重点关注后颅窝A组（posterior fossa group A, PFA）与B组（posterior fossa group B, PFB）肿瘤之间的差异。
结果：PFA与PFB室管膜瘤在分子及临床层面均存在显著差异。PFA肿瘤多见于年幼儿童，病程更具侵袭性，表现为H3K27me3缺失、EZHIP过表达；此外，PFA肿瘤中1q获得和/或6q缺失定义了复发及转移风险显著增加的极高危亚组。PFB肿瘤多见于年龄较大的患者，通常保留H3K27me3，携带大量染色体臂水平获得/缺失，且预后相对较好。在MRI上，PFA肿瘤更常表现为体积较大、脑积水、侧方延伸、颅底受累以及表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值降低。全切除（gross total resection, GTR）仍是最重要的预后因素，在安全可行的情况下应尽可能实现。局灶性术后放疗可能是局限性疾病的标准治疗，而化疗仅发挥有限的辅助作用。复发（尤其是PFA肿瘤）通过早期检测、再次切除及选择性再照射进行管理；1q获得和6q缺失在复发时富集。
结论：后颅窝室管膜瘤包含两种生物学及临床特征截然不同的实体。最大安全切除联合局灶性放疗仍是治疗的基石，但将分子亚型、影像生物标志物及现代放疗技术整合至手术与辅助治疗规划中，为改善预后（尤其是高危PFA肿瘤）提供了最清晰的路径。
引言
室管膜肿瘤是罕见的中枢神经系统原发肿瘤，约占儿童中枢神经系统肿瘤的5%；近三分之二的儿童室管膜瘤起源于后颅窝。此外，约45%的患病儿童最终出现复发或难治性疾病，且难以治愈。尽管组织学表现相对一致，室管膜瘤在生物学上具有异质性，表现为不同的表观遗传景观、发育起源及临床结局。分子谱分析已将世界卫生组织（World Health Organization, WHO）分类从以组织学为主的框架转向整合分子实体，包括后颅窝A组室管膜瘤（PFA）和后颅窝B组室管膜瘤（PFB）。后颅窝室管膜瘤（posterior fossa ependymoma, PFE）包括PFA、PFB，以及少见的室管膜下瘤；后者几乎仅发生于成人，与儿童人群无关。作为按解剖分区讨论室管膜瘤的三部分系列文章之一，本叙述性综述聚焦后颅窝室管膜瘤，重点阐述PFA和PFB亚型，并综合当前关于生物学、影像、管理、复发及分子分层在风险适应性治疗中的证据。
分子景观
大规模基因组研究推进了对PFE生物学的理解。转录组分析显示，尽管组织病理学相似，这些肿瘤代表生物学上不同的疾病。全基因组DNA甲基化谱进一步细化该概念，并建立了室管膜肿瘤的分子分型，构成当前WHO分类框架的基础。WHO分类已从2007年基于组织学的系统演变为分子整合框架。因此，PFE目前被识别为两个主要分子亚型，即PFA和PFB，二者具有不同的分子及临床特征，较单纯组织学分级能提供更强的预后信息。表观遗传失调在很大程度上驱动这些亚型之间的生物学差异。PFA肿瘤由于多梳抑制复合物2（polycomb repressive complex 2, PRC2）受抑制，表现出全局性抑制性组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3）减少，常由zeste同源物抑制蛋白（enhancer of zeste homolog inhibitory protein, EZHIP）过表达介导。这种表观遗传改变与较差的临床结局相关，并作为重要的诊断标志物。在PFA肿瘤中，1q获得和/或6q缺失定义了极高危亚组，与复发、转移进展及即使在全切除和 upfront放疗后仍预后不良相关。PFB室管膜瘤表现出不同的分子特征，与PFA相反，PFB保留全局H3K27me3，反映PRC2介导的调控功能保留，且具有更高程度的体细胞非整倍性。
临床表现
儿童后颅窝室管膜瘤常因梗阻性脑积水导致颅内压增高而就诊。典型症状包括头痛、恶心、呕吐、嗜睡和步态障碍。此外，肿瘤常伴有反映小脑受累的躯干性共济失调。症状出现可能较为隐匿；无头痛的长期恶心或呕吐病史常导致诊断延迟。也可能出现低位颅神经缺陷。临床表现因分子亚型而异：PFA肿瘤通常见于年龄较小的儿童（中位年龄5岁），肿瘤负荷较大，脑积水更明显；PFB肿瘤则见于青少年和成人，临床表现相对不具侵袭性。
神经影像学
磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）是评估PFE的主要影像学手段，对诊断、手术计划及监测至关重要。肿瘤通常起源于第四脑室，表现为混杂信号、囊变、钙化、不同程度强化，以及经Luschka孔和Magendie孔的典型延伸。影像表型也可能反映分子亚型：PFA肿瘤通常体积更大，更常伴脑积水、侧方或颅底延伸，并显示较低的ADC值；PFB肿瘤则通常更均质、边界清楚且呈囊性。诊断时、监测期间及复发时均应行颅脊髓MRI；薄层T2加权脊髓成像尤为重要，因为转移灶可能不强化，而T2-FIESTA序列有助于手术规划。
手术治疗
手术是PFE管理中最关键的组成部分，切除范围是疾病控制的主要可调节决定因素。手术目标包括全切除、组织诊断、分子分型以及处理脑积水（如存在）。对于诊断时局限性病灶，手术成功定义为完全切除。组织获取对于亚型分类至关重要，因为手术的预后效应越来越多地在分子亚型及高危基因组改变的背景下理解。例如，不良的PFA生物学（尤其是1q获得和/或6q缺失）可能削弱完全切除带来的生存获益。儿童肿瘤协作组（Children’s Oncology Group, COG）ACNS0121研究比较了全切除后立即适形放疗与次全切除后辅助治疗，结果显示全切除联合放疗组预后更优，5年无事件生存率为68.5%对37.2%，总生存率为86.2%对70.2%。在一项针对后颅窝的Silva da Costa等研究中，全切除与更好的结局相关，中位总生存期在全切除后为136个月，而次全切除后为38个月，无进展生存期同样延长（40个月对7个月）。然而，ACNS0831及其他研究表明，相当一部分患者存在残留肿瘤，支持在安全可行时考虑二次手术。但这些关联应谨慎解读，因为大多数手术系列为回顾性研究，切除程度可能部分反映肿瘤解剖、生物学表型、机构经验及患者选择，而非孤立的治疗效应。
术中辅助手段与注意事项
多数患者采用俯卧位；头部固定应根据患者年龄和颅骨厚度个体化，因为2岁以下儿童使用头钉固定有颅骨损伤及稳定性差的风险。对于年轻儿童，尤其是进行性脑积水导致颅骨变薄者，采用带适当衬垫的马蹄形头托适合中线入路。术中神经监测，特别是颅神经自发性肌电图记录，有助于在保证安全的前提下最大限度切除肿瘤。神经导航结合立体定向、超声及术中MRI在实践中被证明有用。此外，应考虑放置外引流管，因为高达80%的后颅窝肿块患儿存在脑积水。脑室入路应根据脑积水程度、脑室大小、体位及手术入路个体化。
放射治疗
术后局灶性放疗是局部疾病控制的核心，推荐用于大多数经最大安全切除后的局限性PFE患儿。当代适形放疗可实现持久控制，包括经过适当选择的年幼儿童，支持对12个月以上患者进行治疗而非常规延迟放疗。在ACNS0121研究中，近全或全切除后立即接受术后适形放疗患者的5年无事件生存率为68.5%。此外，3岁以下儿童与较大儿童结局相当。这些数据支持对12个月以上儿童进行术后局灶性放疗。典型剂量为59.4 Gy，在特定全切除后的极年轻患者中可减至54 Gy。现代适形技术（包括质子治疗）在维持局部控制的同时减少正常组织暴露。当代COG方案将临床靶体积边缘从ACNS0121中的10 mm缩小至ACNS0831中的5 mm，限制对正常脑及小脑的暴露。更小的CTV可减少健康脑组织和小脑暴露，可能降低毒性。颅脊髓照射通常仅用于转移性疾病和/或复发时。尽管放疗技术改善，失败仍以局部为主。质子治疗具有剂量学优势，在回顾性及多机构系列中疾病控制与光子治疗相当，被视为儿童室管膜瘤最大安全切除后合适的辅助治疗手段。目前尚无高质量数据直接比较光子和质子治疗患儿的毒性。在缺乏确定性数据的情况下，当质子治疗不可及时，光子放疗仍是可接受的替代方案。尽管儿童室管膜瘤的最佳光子放疗剂量为59.4 Gy，但质子放射处方剂量仍存在实践差异，范围从54 GyE到59.4 GyE，原因在于质子治疗后脑干毒性风险；未来研究需进一步明确最佳实践。分子亚型可细化对放疗结局的解读。PFA肿瘤尽管接受局灶性放疗，其生存仍较PFB差，提示内在生物学是结局的主要决定因素。在SIOP室管膜瘤I试验中，不良分子标志物——包括1q获得、hTERT表达和H3K27me3缺失——与较差生存相关。在ACNS0121中，后颅窝分子亚型（PFA对PFB）未独立分层接受适形放疗患者的无事件生存，而1q获得、肿瘤分级及其他临床变量仍是结局的显著决定因素。对于12个月以上PFA肿瘤患者，最大安全切除后局灶性放疗是标准方案，最好在专科中心进行。完全切除的PFB肿瘤的良好结局支持审慎研究治疗降级，包括观察而非 upfront放疗。一项多中心PFB室管膜瘤队列显示，即使在PFB中，upfront放疗也显著改善无进展生存。因此，PFB患者省略放疗仅应在设计良好的前瞻性临床试验中进行。总体而言，当前证据支持风险适应性框架，其中放疗仍是基础，但未来可能根据分子分层进行调整。放疗似乎可改善各分子亚型的局部控制，但并不能完全克服PFA肿瘤的高危生物学。此外，患者年龄与分子亚型和治疗策略密切相关，由于PFA肿瘤主要见于年幼儿童，极年轻患者历来更可能接受放疗延迟策略，这使得年龄与肿瘤生物学及治疗暴露难以区分。
化疗
化疗在PFE中几乎没有确定的治疗作用，包括婴儿在内，不应被视为最大安全切除和局灶性放疗的替代方案。早期多药方案延迟放疗或治疗残留病灶，但均未显示明确获益。在ACNS0121中，次全切除患者接受基于长春新碱、卡铂、环磷酰胺和依托泊苷的化疗，然后重新评估并可能进行二次手术。然而，该组结局仍劣于近全或全切除后立即适形放疗的患者。该方案反映了化疗用于促进局部控制而非作为根治性治疗。近期全身靶向治疗也显示有限疗效。在ACNS1021试验中，舒尼替尼未显示持续客观缓解，不良反应多为轻至中度。大型随机COG ACNS0831试验评估了辅助化疗，比较单纯术后放疗与放疗后四个周期长春新碱、环磷酰胺、依托泊苷和顺铂。整个队列中，化疗加入未改善结局。然而，COG化疗研究的解读受限于将幕上和幕下肿瘤合并分析（尽管二者生物学不同），且较老研究缺乏当代分子分型，使得后颅窝特异性的治疗效应难以分离。作为一种新兴方法，Griesinger等人将染色体1q获得的PFA确定为最高危亚型，并证明其对5-氟尿嘧啶和全反式维甲酸具有临床前敏感性，支持未来开展分子导向治疗的研究。总体而言，局灶性放疗仍是大多数12个月以上儿童后颅窝室管膜瘤的首选辅助治疗。化疗通常保留用于特定场景，特别是放疗被推迟的极年轻儿童。婴儿脑方案（BabyPOG、UKCCSG CNS 9204、SFOP、HIT）在3岁以下儿童中实现5年无进展生存率高达42%，但鉴于这些研究为前分子时代设计、缺乏部位分层且细胞减灭有限，其解读存在困难。一项纳入超过800例PFE的大型回顾性研究显示，单纯化疗导致快速进展和极差生存。因此，应谨慎解读这些婴儿脑方案对PFA室管膜瘤的适用性。相比之下，类似人群中早期适形放疗带来的结局显著改善，7年无进展生存率接近77%。这些数据促使12个月以上儿童放弃放疗延迟策略。
复发疾病
复发仍是主要挑战，尽管多模式治疗，发生率高达48%，死亡率接近50%。首次复发后的平均生存约为31个月。文献报道的播散率为9%至20%，复发时可见幕上和脊髓受累。复发可能在治疗完成后10年内发生，进一步强调需要长期随访。分子亚型是复发行为和结局的关键决定因素。PFA肿瘤占大多数复发病例，复发后生存显著差于PFB。在分子特征明确的队列中，超过80%的复发幕下室管膜瘤为PFA，复发后生存时间较短（24.7个月对48个月）。肿瘤生物学在复发时也会演变，高危基因组改变频率增加。染色体1q获得与复发后生存降低相关，且潜伏期更短（14.7个月对25.3个月）。此外，6q缺失在PFA室管膜瘤复发时富集，可能识别出后续复发风险增加的亚组。另一方面，13q缺失可能在PFB肿瘤中发挥预后作用。这些模式支持同时包含颅内和脊髓影像的监测策略。监测尚未标准化，但大多数方法在延长随访间隔内纳入脑和脊髓的系列MRI，以应对局部和播散性复发的风险。此外，初次诊断时的全切除可能与复发后生存改善相关。然而，同一研究中，PFA肿瘤患者初次就诊时不同切除程度之间未观察到死亡率差异。在此背景下，监测的主要目标是早期发现可切除的病灶，因为复发时的可切除性仍是结局的关键决定因素。监测强度根据临床和分子危险因素（包括切除程度和亚型）进行个体化调整，以早期识别可治疗疾病并指导手术挽救和颅脊髓评估决策。复发治疗由可切除性、疾病分布和既往治疗决定。当复发局限且可安全到达时，可优先考虑再次切除，因为复发时手术（包括多次复发）在回顾性研究中与改善生存相关。在最大安全再切除后，可根据既往放疗暴露、距初次治疗时间、患者年龄及累积毒性风险考虑再照射。在播散性复发中可考虑颅脊髓照射，反映疾病播散模式。对于孤立的转移性复发可考虑手术，但再手术后仍可能需要颅脊髓照射。Mak等人报道，局部复发后颅脊髓再照射较局灶性再照射具有更好结局。然而，该队列包含来自多个解剖部位的室管膜瘤；颅脊髓再照射对局部复发室管膜瘤的潜在获益似乎仅限于后颅窝原发肿瘤。化疗在此场景下疗效有限，通常保留用于放疗节省目的。总体而言，治疗策略强调通过手术再切除实现最大细胞减灭，并在可行时进行重复放疗。
结论与未来方向
当代证据支持后颅窝室管膜瘤预后的整合模型，而非依赖任何单一临床变量。分子亚型及高危拷贝数改变（如1q获得和/或6q缺失）定义生物学风险，而全切除和局灶性放疗仍是局部控制和生存的主要可调节决定因素。年龄的相对贡献尚不明确，因其与PFA生物学及治疗强度差异密切相关。重要的是，许多结论来源于回顾性、异质性及前分子时代的队列，而前瞻性研究则合并了生物学上不同的幕上和幕下肿瘤。未来儿科PFE的进展需要将分子分型转化为实用的风险适应性治疗策略。优先事项包括明确高危拷贝数改变的预后影响、优化PFA的局部及播散控制、评估PFB的治疗降级以及开发分子导向治疗。甲基化谱、液体活检、影像生物标志物、质子治疗及多中心前瞻性研究方面的进展可能进一步个体化治疗和监测，同时减少长期毒性。
