可血管化滑膜肉瘤类器官芯片模型揭示肿瘤-血管互作机制并指导治疗评估

《npj Precision Oncology》：Patient-derived vascularized organoid-on-a-chip model for therapeutic response assessment in synovial sarcoma

　　

摘要

滑膜肉瘤（SS）目前缺乏有效疗法，也缺乏能够忠实再现肿瘤微环境的生理相关模型。本研究建立了滑膜肉瘤患者来源类器官（SPDOs），该类器官保留了亲代肿瘤的组学、基因组及转录组特征。通过对治疗前后的配对肿瘤进行单细胞转录组分析，我们发现化疗和抗血管生成治疗后可引起恶性细胞中治疗相关的转录重塑增加、血管重塑以及肿瘤-基质间通讯的破坏。基于这些发现，我们引入癌相关成纤维细胞（CAFs）和内皮细胞构建了基质-血管SPDOs，并进一步建立了一个可支持可灌注血管网络的可血管化SPDO芯片模型（VSC）。安罗替尼显著破坏了血管结构，而VSC模型相较于传统类器官展现出不同的药物反应谱，凸显了在临床前药物评价中纳入基质和内皮成分的重要性。在一个代表性临床案例中，VSC模型中的体外药物反应与观察到的多柔比星为基础的化疗及安罗替尼治疗的临床反应相一致。此外，靶向药物测试表明，帕唑帕尼和伏立诺他可差异性地调控免疫相关通路及SS18-SSX相关转录程序。总体而言，VSC模型为研究肿瘤-血管相互作用以及评估滑膜肉瘤的治疗反应提供了一个可扩展且具有生理相关性的平台。