多组学整合揭示脯氨酸脱氢酶介导的精氨酸-脯氨酸通路失调是视网膜病理性新生血管生成的保守性代谢驱动因素

《npj Systems Biology and Applications》：Multiomics integration identifies key metabolic modulator Prodh mediated arginine proline pathway in pathological retinal neovascularization

　　

摘要

目前针对视网膜新生血管的抗 VEGF 疗法受限于疗效可变和效果短暂。P17 时点的 OIR 小鼠和对照小鼠视网膜接受了非靶向代谢组学、脂质组学和转录组测序。使用 O2PLS 进行了多组学整合分析。关键发现已在增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）患者的玻璃体样本中得到验证。通过在 P12 时点进行玻璃体内脯氨酸脱氢酶（Prodh）抑制及随后的血管表型分析，评估了功能相关性。整合分析显示 OIR 视网膜中精氨酸 - 脯氨酸途径显著失调，特征为 Prodh 下调及随后的脯氨酸积累，这一特征在人 PDR 中保守。脂质组学鉴定出三酰甘油（TAG）富集，这可能反映了先前缺氧的延迟代谢后果，而非直接的促血管生成驱动因素。P12 时的玻璃体内 Prodh 抑制在 P17 时点特异性增强了病理性血管复杂性——增加了中间毛细血管网（MCP）中间区域的血管面积并降低了空缺度——同时伴随干扰素 -β（IFN-β）应答通路的抑制，这是一种已知的抗血管生成信号；通过 siRNA 介导的 Prodh 敲低产生了互补的促血管生成表型，表现为血管长度和端点数增加，而非血管面积或缺空度的变化。我们的研究确定 Prodh 介导的脯氨酸代谢是视网膜血管生成的发育时序性代谢调节因子，并且精氨酸 - 脯氨酸途径的失调代表了跨物种和病因的病理性新生血管生成中的一种保守机制，提出 Prodh-脯氨酸轴及其下游效应因子作为有前景的分子决定因素，可能用于调节 ROP 和 PDR 中的视网膜血管生长。