脑类器官揭示Copg2母源偏向性表达并非单纯由MestXL转录干扰驱动的两步式阶段特异性机制

《Nature Communications》：The elongation of Mest transcript into MestXL sustains, but does not initiate, the maternal allele bias of its convergent gene Copg2 during neurogenesis

　　

摘要

精确的基因剂量调控对于细胞身份的形成和发育至关重要，尤其是对于印记基因而言，其剂量失衡与神经发育障碍密切相关。Mest/Copg2 印记位点正是这种精细调控的典型代表：Mest 持续地表现为父源表达，而 Copg2 则在神经分化过程中从双等位基因表达转变为母源偏向性表达。该转变被认为涉及由长转录本 MestXL 引发的转录干扰——MestXL 向 Copg2 区域延伸——然而，这一转换背后的机制以及除 MestXL 之外是否还有其他因子参与，至今仍未明确。本研究利用干细胞构建的脑类器官模型，结合多组学分析、三维染色质图谱和功能研究等手段，对现有模型提出了挑战：我们表明，Copg2 的母源偏向性表达并非仅由 MestXL 介导的转录干扰所驱动。相反，我们的数据揭示了一种具有时间依赖性和阶段特异性的两步机制：首先，在神经祖细胞阶段，假定的增强子驱动母源等位基因的激活；随后，在富神经元阶段，MestXL 依赖性地抑制父源等位基因的表达。这一发现揭示了脑发育过程中印记基因剂量调控中存在的意想不到的复杂性。