EBV再激活驱动中性粒细胞衰老与NET形成损害EBV相关胃癌三级淋巴结构成熟及预后

《Nature Communications》：Neoadjuvant chemotherapy interferes with tertiary lymphoid structure formation in Epstein-Barr virus-associated gastric cancer

　　

摘要

EB 病毒（EBV）相关胃癌（EBVaGC）是一种分子特征独特、高度免疫原性的胃癌亚型，但在治疗过程中三级淋巴结构（TLS）的作用仍不清楚。利用一个大型局部晚期 EBVaGC 队列（144 个样本），结合空间转录组学（11 个样本）和单细胞图谱（77 个样本），我们发现与 EBV 阴性胃癌相比，EBVaGC 表现出增强的 TLS 形成，且浸润缘 TLS（IM-TLS）预示良好预后。新辅助化疗破坏 TLS 形成，且在 EBVaGC 中疗效有限。复发肿瘤显示 TLS 周围中性粒细胞浸润增加，衰老中性粒细胞通过 CXCR4-CXCL12 轴被募集。在机制上，化疗诱导 EBV 再激活，激活中性粒细胞模式识别受体并促进中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成，这损害了淋巴细胞迁移和 TLS 成熟。这些发现揭示了 EBV 再激活驱动的中性粒细胞衰老和 NET 形成是 EBVaGC 预后不佳的潜在机制，确立了 IM-TLS 作为预后生物标志物的地位，并将中性粒细胞功能障碍确认为治疗靶点。