《Nature Reviews Endocrinology》：Diagnosis and management of Silver–Russell syndrome: second international consensus statement
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本国际共识声明更新了2016年Silver–Russell综合征（SRS）诊疗指南。研究人员采用类德尔菲（Delphi-like）流程，通过多轮专家讨论并结合已发表数据与专家意见达成共识。被转诊怀疑为SRS的个体存在显著的临床与遗传异质性。基因组与表观基因组学
本国际共识声明更新了2016年Silver–Russell综合征（SRS）诊疗指南。研究人员采用类德尔菲（Delphi-like）流程，通过多轮专家讨论并结合已发表数据与专家意见达成共识。被转诊怀疑为SRS的个体存在显著的临床与遗传异质性。基因组与表观基因组学技术进步凸显了以分子标准为主进行诊断的必要性：SRS应诊断于具有7号染色体母源单亲二体（upd(7)mat）或H19/IGF2:intergenic differentially methylated region（IG-DMR）11p15低甲基化（LoM）（由印记改变、拷贝数变异或upd(11)mat引起）的个体。分子分层使诊疗路径可针对特定遗传/表观遗传亚组定制。相关推荐亦适用于其他生长相关印记障碍（含Temple综合征）及影响胰岛素样生长因子2（IGF2）通路的疾病。需多学科专家参与，关注生长失败、早期严重喂养困难、后期可能的体重快速增长、异常体成分、胃肠问题、低血糖、胰岛素抵抗、青春发育提前、身体不对称、神经认知问题与心理社会挑战。自第一版共识以来发表的证据显示，从青少年到成年期代谢疾病风险升高。本更新推荐对SRS的准确诊断与终身优化管理具有重要意义。
研究背景方面，Silver–Russell综合征（SRS；亦称Russell–Silver综合征）是一种与产前及产后生长受限相关的基因组印记障碍。SRS与小于胎龄（small for gestational age，SGA）疾病有共同特征，但其喂养困难、出生相对大头畸形、前额突出、身体不对称等问题具有特异性。2016年第一版国际共识采用Netchine–Harbison临床评分系统（NH-CSS）辅助诊断，当时30%–40%临床拟诊SRS者无明确分子诊断。随着下一代测序、表观基因组分析与多基因panel应用，许多NH-CSS≥4患者被发现存在PLAG1、HMGA2、IGF1R、UPD(20)mat、Temple综合征等其他病因。同时，新证据表明SRS从青少年期至成年期代谢疾病风险增加。因此，39位来自11个国家的儿科与成人内分泌科、临床遗传学、分子遗传学、胃肠科及患者组织代表开展第二届国际共识会议，以更新诊断与管理建议。论文发表于《Nature Reviews Endocrinology》，其意义在于把SRS从“临床为主诊断”推进到“分子确认+亚组分型+终身管理”的精准诊疗框架。
关键技术方法方面，研究人员采用类德尔菲（Delphi-like）流程：先由三个工作组复习2016年以来PubMed中Silver Russell综合征、Russell Silver综合征、SGA、生长激素（GH）治疗相关文献270余篇，再经视频会议形成草案，最终面对面会议多轮全体与小组迭代讨论并匿名投票。分子方法包括DNA甲基化分析、甲基化特异性多重连接依赖探针扩增（MS-MLPA）、拷贝数变异（CNV）分析、单核苷酸变异（SNV）检测、upd(7)mat与upd(11)mat及14q32印记区分析；临床证据来自已知SRS、upd(7)mat、11p15 LoM、Temple综合征、非SRS SGA等队列与表型对照，但未在给定文本中给出新入组样本量。
诊断部分，研究人员提出SRS诊断应主要为分子诊断：确诊于upd(7)mat或H19/IGF2:IG-DMR LoM（因印记改变、CNV或upd(11)mat）。NH-CSS在2岁后可完整评分；<2岁、青少年与成人因早期数据缺失需降低分子检测阈值。结果显示NH-CSS≥4见于96%的11p15 LoM与93%的upd(7)mat，但特异性低。
疑似SRS部分，研究人员定义“suspected SRS”须同时满足：约2岁时NH-CSS≥4且含出生后28天内相对大头畸形与前额突出、全面分子检测阴性、并由SRS专家讨论。该严格定义用于分子阴性但表型高度典型者，在随访中持续复核。
其他相关生长受限疾病部分，Temple综合征由14q32印记异常（upd(14)mat、MEG3:TSS-DMR LoM、父源14q32缺失）引起，具SGA、早发中心性肥胖、小手足、假Prader–Willi表型；IGF2父源功能缺失与CDKN1C母源功能获得可表现SRS样表型；PLAG1与HMGA2属HMGA2–PLAG1–IGF2通路，多数NH-CSS≥4但相对大头畸形少见；upd(20)mat可有高钙血症与新生儿肌张力低下；多灶印记 disturbance（MLID）在11p15 LoM中约5%，可叠加多种印记障碍表型。
分子检测部分，一线检测包括11p15的H19/IGF2:IG-DMR与KCNQ1OT1:TSS-DMR、7号染色体GRB10:alt-TSS DMR与MEST:alt-TSS DMR、14q32的MEG3:TSS-DMR。检出11p15 IC1 LoM或7号GRB10/MEST高甲基化即确认SRS，并须区分upd、CNV或epimutation以评估再发风险与家系检测。14q32 MeG3:TSS-DMR LoM确认Temple综合征，upd(14)mat须提示14号染色体易位风险。强不对称且NH-CSS≥5者可做另一组织甲基化以查嵌合；疑MLID者扩展印记区检测；11p15/7/14q32阴性后再做IGF2、CDKN1C、HMGA2、PLAG1的SNV/CNV/UPD。
讨论与结论部分，研究人员强调SRS不再仅由临床评分确诊，而应以分子证据与亚组分层指导生长、营养、代谢、青春期、神经认知与成人期随访。11p15 LoM者出生体重/身长更低、身体不对称与先天异常更多、代谢风险更高；upd(7)mat者神经认知问题更常见。Temple综合征、IGF2/CDKN1C、PLAG1/HMGA2、upd(20)mat、MLID都需在差异诊断中处理。结论可译为：SRS诊断应主要为分子诊断，并于存在H19/IGF2:IG-DMR LoM或upd(7)mat时作出；分子分层使照护路径可针对特定遗传与表观遗传亚组；从儿童到成人的生长失败、喂养困难、代谢与心理社会挑战需多学科管理；青少年与成人期代谢疾病风险上升，故需准确诊断与终身管理；本共识对SRS及其他IGF2通路相关生长印记障碍具有直接临床与研究推动价值。
